1-(1,1-二甲基庚基)-3,5-二甲氧基苯的制备

背景及概述^[1]

1-(1,1-二甲基庚基)-3,5-二甲氧基苯是一种有机中间体，可由2-辛酮作为起始物料，通过四步反应制备得到。1-(1,1-二甲基庚基)-3,5-二甲氧基苯可用三溴化硼脱去二甲氧基得到5-（1,1-二甲基庚基）-间苯二酚。

制备^[1]

将2-辛酮（20.0 g，156.0 mmol）的THF（100 mL）溶液缓慢加入3M MeMgBr的2-MeTHF（62.4 mL，1 .2当量）的200 mL THF搅拌溶液中，同时在冰水浴中冷却反应容器。添加后，将混合物在20-25℃下搅拌3小时，这时通过¹H NMR分析判断反应完成。将混合物在冰水浴中重新冷却，并将反应用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。将干燥的提取液浓缩，得到22.37g油状化合物（2）。

将2,6-二甲氧基苯酚（化合物（3），5.0 g，32 mmol）和化合物（2）（5.1 g，36 mmol，1 .1当量）在MsOH（6.3 ml，9.4g，3.0当量）中的溶液加热至50℃持续72小时，此时通过HPLC分析判断反应完成。 将反应混合物在冰浴中冷却，并用水缓慢淬灭。 混合物用MTBE萃取，合并的萃取液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥。浓缩干燥的提取液，得到8.8克油状化合物（4）。

在冰浴中冷却化合物（4）（1.0 g，3.6 mmol）和吡啶（0.57 ml，0.56 g，2.0当量）在CH₂Cl₂（4 mL）中的溶液。滴加三氟甲酸酐（0.72ml，1.2g，1.2当量），然后将反应混合物在20-25℃下再搅拌30分钟，通过TLC分析判断反应完成。将反应混合物在水和CH₂Cl₂之间分配，有机层用1M HCl洗涤两次，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次，然后经MgSO₄干燥。 真空浓缩得到1.8克化合物（5），为棕色油。

在20-25℃下，将化合物（5）（60.0 g，145 mmol），Et3N（36.8 g，2.5当量）和20％Pd（OH）₂ / C（湿，0.11当量）在MeOH（600 mL）中的混合物在20psi下氢化。56小时后，通过HPLC分析判断反应完成。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在水和CH₂Cl₂之间分配。将有机层用15％（w/w）的NaCI水溶液洗涤两次，并用水洗涤一次，然后经MgSO₄干燥。真空除去溶剂，得到37.5g油状化合物（6）。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2019079677, 25 Apr 2019