3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮的制备和应用

发布日期:2020/9/16 13:58:49

背景及概述^[1]

3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮是米力农(Milirinone)的中间体。米力农系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'二吡啶]-5-甲腈的通用名。米力农是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂，于1987年美国上市的第二代双吡啶类强心药物，是氨力农的同系物，作用机理相同。强心活性是氨力农的10-30倍，不良反应少，口服和静注均有效。

制备^[1]

向反应容器中加入46.5g甲醇钠的950ml的四氢呋喃(THF)溶液，冰浴冷却至内温0～5℃，1h内滴加46.5g丙酮和59.6g甲酸乙酯的溶液，滴加完毕撤去冰浴，1h内慢慢升至室温，减压浓缩(不超过50℃)。浓缩物转移到反应容器中，加入67g氰基乙酰胺的400ml水溶液和哌啶乙酸(缩合反应催化剂)，回流2h，冷却至室温，用醋酸调节pH＝5左右，室温静置过夜，冰浴冷却45min，抽滤，冰水洗涤3次，真空干燥80℃过夜，制得黄色固体65.5g 3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(收率61.0％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.50(brs,1H),8.03(d,1H),6.21(d,1H),2.29(s,3H)。

应用^[1]

3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮合成米力农的方法如下：

步骤一、

向反应容器中加入26.2g3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，36.5gNBS的250ml二氯乙烷溶液，加热回流18h，冷却至室温，过滤，固体用500ml水打浆2h，过滤，水洗，真空干燥得白色固体38.4g化合物3(收率92.3％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.92(brs,1H),8.30(s,1H),2.35(s,3H)。

步骤二、

向反应容器中加入21.3g化合物3、12.9g4-吡啶硼酸、50ml甲苯、50ml2M氢氧化钠水溶液、2.3g四(三苯基膦)钯，在氮气氛围下回流18h，冷却至室温，加入10ml50％氢氧化钠水溶液，搅拌15min，分出水层，水层用醋酸调节pH＝6左右，析出固体，收率得到白色固体15.3g米力农(收率72.5％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.86(brs,1H),8.62(d,2H),8.20(s,1H)7.40(d,2H),2.31(d,3H)。