3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法

发布日期:2020/9/16 13:42:55

背景及概述^[1]

3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐是一种有机中间体，可由3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯先与碘甲烷反应制备1-BOC-3-甲氧基基氮杂环丁烷，再与氯化氢反应脱保护得到。

制备^[1-2]

报道一、

向3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(0.8g，4.62mmol)在THF(50mL)中的溶液添加氢化钠(60％，在矿物油中)(0.74g，18.5mmol)。将溶液在0℃下搅拌0.5小时，之后添加碘甲烷(2.8mL，46.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(50ml)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物1-BOC-3-甲氧基基氮杂环丁烷(0.8g，93％)，为油状物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ4.11-4.13(m,1H),4.04-4.08(m,2H),3.79-3.83(m,2H),3.27(s,3H),1.43(s,9H)。

向化合物1-BOC-3-甲氧基基氮杂环丁烷 (0.8g，4.29mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加浓盐酸(5mL)。将得到的溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至干，得到3-甲氧基-氮杂环丁烷的盐酸盐 (0.48g，92％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H),4.22-4.25(m,1H),4.06-4.10(m,2H),3.74-3.79(m,2H),3.21(s,3H)。

报道二、

冰浴冷却下，向DMF(25ml)中的1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁醇盐酸盐(5.0g)溶液中加入氢化钠。同温下搅拌10分钟后使该混合物回升至25℃，然后搅拌15小时。将EtOAc(500ml)与水(200ml)倒入此混合物中。分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化(硅胶；200ml，甲苯∶EtOAc＝15∶1-8∶1)，获得1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷(3.41g)。¹H-NMR(DMSO-d6δ)：2.7-2.9(2H，m)，3.12(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，3.99(1H，m)，4.40(1H，s)，7.1-7.4(6H，m)，7.3-7.5(4H，m).MS(ESI+)：254[M+H]+.

向MeOH(35ml)中的1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷(3.4g)溶液中加入20％氢氧化钯/炭(0.7g)。然后在氢气氛下搅拌该混合物2.5小时。向该混合物中加入1N HCl(20ml)，然后过滤去除催化剂，以1N HCl洗涤。减压下去除溶剂。将EtOAc与水倒入残留物中，分离水层，以EtOAc洗涤。减压下去除溶剂，残留物与EtOH共沸，真空干燥。将正己烷倒入残留物中，过滤分离结晶，以正己烷洗涤，真空干燥，获得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.58g)。¹H-NMR(DMSO-d6δ)：3.21(3H，s)，3.6-3.9(2H，m)，4.0-4.4(3H，m).MS(ESI+)：88[M+H]+(游离态).