8-(4-氨基苯基)-5-甲基-N-丙基-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-G]酞嗪-6(5H)-甲酰胺的相关研究报道

背景及概述^[1]

8-(4-氨基苯基)-5-甲基-N-丙基-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-G]酞嗪-6(5H)-甲酰胺的研发代号为SYM2206，是AMPA受体的一种变构，非竞争性拮抗剂，IC50为2.8 uM。SYM2206在与GYKI 52466、53655和其他苯并二氮杂相同的调控位点处发生变构作用，但不与中央二氮杂结合位点结合。

相关研究报道 ^[1-2]

报道一、

电压门控Na通道和AMPA受体在神经元生理中起关键作用。此外，在各种情况下，这两个通道都与灰质和白质的病理生理有关。剖析这些通道的作用需要特定的药理学工具。在一项研究中，N C Welch等人检查了五个广泛使用的AMPA受体阻滞剂对Na（v）1.6通道的潜在非特异性作用。使用全细胞膜片钳电生理学，他们在稳定表达Na（v）1.6通道的HEK细胞中鉴定出TTX敏感的持久性Na通道电流。从-120 mV的保持电势开始，缓慢的斜坡去极化至+75 mV产生的内向电流峰值约为-15 mV。据称特定的AMPA拮抗剂1-萘乙酰基精胺SYM2206，CP465022，GYKI52466的灌注以剂量依赖的方式阻断了Na（v）1.6介导的持续电流。这些AMPA受体阻滞剂中的每一种在常规用于选择性阻断AMPA受体的浓度下均能显着抑制（至对照水平的70％）持续的Na电流。 AMPA /海藻酸盐阻滞剂NBQX不会显着影响持续的Na通道电流。此外，峰值瞬态电流对NBQX不敏感，但可逆地被SYM2206，CP465022和GYKI52466抑制。这些结果表明，许多常用的AMPA受体拮抗剂对Na（v）1.6通道活性具有适度但明显的阻断作用。因此，在将这些抑制剂用作AMPA受体阻滞剂时，应谨慎行事。

报道二、

Ripka S等人评价了GRIA3在人胰腺癌组织中的表达。 Ripka S等人发现敲低GRIA3大大减少了增殖和迁移，并增强了细胞凋亡。相反，GRIA3的过表达显着降低了细胞凋亡，并增强了增殖和肿瘤细胞迁移。GRIA3可以被确认为CUX1的下游效应子，并在胰腺癌组织中表达。 在体内，GRIA3显着增强了皮下异种移植物的生长。 谷氨酸受体的抑制剂，例如GYKI52466和SYM2206，显着降低了胰腺癌细胞的存活率，表明在胰腺癌中存在谷氨酸信号。

参考文献

[1] N.C. Welch, W. Lin, P.F. Juranka,等. Traditional AMPA receptor antagonists partially block Na v1.6-mediated persistent current[J]. Neuropharmacology, 2008, 55(7):1165-1171.

[2] Ripka S, Riedel J, Neesse A, et al. Glutamate receptor GRIA3--target of CUX1 and mediator of tumor progression in pancreatic cancer. Neoplasia. 2010;12(8):659-667. doi:10.1593/neo.10486