5-溴-3-甲基异噻唑的应用举例

背景及概述^[1]

5-溴-3-甲基异噻唑是一种医药中间体，可用于制备5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)异噻唑-3-甲酰胺，该化合物是一种HSP90抑制剂。

应用^[1]

5-溴-3-甲基异噻唑制备5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)异噻唑-3-甲酰胺的步骤如下：

步骤一、

将5-溴-3-甲基异噻唑(8.0克，44.9毫摩尔，1.0当量)，NBS(16.0克，89.9毫摩尔，2.0当 量)和AIBN(1.40克，8.53毫摩尔，0.19当量)的DCE(150毫升)混合物加热至90℃，并置于150W 卤灯照射下，搅拌48小时。该混合物用饱和NaHSO₃水溶液洗涤，并用DCM萃取三次。将合并的有 机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱层析(PE/DCM＝100/0～1/2)纯化，得到 目标产物5-溴-3-(溴甲基)异噻唑(4.60克，17.9毫摩尔，39.8％产率)。

步骤二、

将5-溴-3-(溴甲基)异噻唑(4.10克，15.96毫摩尔，1.0当量)和碳酸钠(1.92克，18.11毫 摩尔，1.14当量)的水(90毫升)混合物加热至回流，然后分多个小批次加入高锰酸钾(3.28g，20.76 毫摩尔，1.3当量)。将反应混合物在回流下搅拌1小时，冷却后过滤。将滤液用1N HCl酸化，用EA 萃取三次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5-溴异噻唑-3-羧酸(1.26克，6.06毫摩尔， 38.0％产率)，为白色固体。

步骤三、

向5-溴异噻唑-3-羧酸(1.26克，6.06毫摩尔，1.0当量)的MeOH(50毫升)溶液中加入硫酸 (0.5mL)。将反应混合物在65℃下回流16小时。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO₃水溶液淬 灭，然后将水层用EA萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5-溴异噻唑-3-羧酸甲酯(1.30克，5.85毫摩尔，96.6％产率)，为黄色油状物。

步骤四、

将5-溴异噻唑-3-羧酸甲酯(1.00克，4.50毫摩尔)，(5-异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-硼酸 (1.20克，5.36毫摩尔，1.19当量)，Pd(dppf)Cl₂(340.00毫克，464.67微摩尔，0.10当量)和K₂CO₃  (1.29克，9.33毫摩尔，2.07当量)加入DME(30mL)和水(0.12毫升)的混合溶液中。反应液在 100℃氮气气氛中搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱层析(PE/EA＝ 6/1～3/1)纯化，得到目标产物5-(5-异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)异噻唑-3-羧酸甲酯(1.10克，3.42 毫摩尔，76.1％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:322.1(M+H)

步骤五、

将5-(5-异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-异噻唑-3-羧酸甲酯(300毫克，933微摩尔，1.0当 量)，NIS(24毫克，1.07毫摩尔，1.14当量)和CAN(55毫克，100.3微摩尔，0.11当量)加入MeCN (20mL)中。混合物在82℃下搅拌16小时。将混合物浓缩。将残余物溶解在DCM中，用水和盐水 洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(PE/EA＝3/1)，得到4-碘-5-(5- 异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)异噻唑-3-羧酸甲酯(300毫克，670.7微摩尔，71.9％产率)，为黄色油状 物。MS(ESI)m/z:448.0(M+H)。

步骤六、

在氮气保护下，将4-碘-5-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)异噻唑-3-羧酸甲酯(120毫克，268.3 微摩尔，1.00当量)，2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(100 毫克，366.1微摩尔，1.36当量)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(30毫克，57微摩尔，0.21当量)和NaHCO₃(50毫克， 595.2微摩尔，2.22当量)加入二氧六环(10mL)和H₂O(1mL)的混合溶液中。混合物在80℃下搅 拌16小时。冷却后，将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/甲醇＝ 20/1)纯化，得到目标产物5-(5-异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基) 异噻唑-3-羧酸甲酯(80毫克，171.5微摩尔，63.9％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:467.2(M+H) 步骤J：将5-(5-异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑-3-羧酸甲 酯(80毫克，171.5微摩尔，1.0当量)和乙胺(1毫升，15.3毫摩尔，89当量)加入MeOH(10mL) 中。混合物在65℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到目标产物N-乙基-5-(5-异丙基-2,4-二甲氧 基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑-3-甲酰胺(82毫克，171微摩尔，99.7％产率)， 为黄色固体。MS(ESI)m/z:480.2(M+H)

步骤七、

在-78℃下，向N-乙基-5-(5-异丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)异噻唑-3-甲酰胺(80毫克，166.8微摩尔，1.0当量)的DCM(1mL)溶液中加入BBr₃(1毫升，10.4毫摩尔，62当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。向该混合物中加入0.1毫升水和1克的NaHCO₃固体，混合物在25℃下搅拌10分钟。将混合物过滤并将残余物用制备型HPLC纯化，得到目标产物 5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑-3-甲酰胺(16 毫克，35.4微摩尔，21.2％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(brs,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H), 6.94-6.91(m,2H),6.44(s,1H),6.06(brs,1H),3.52(s,2H),3.13-3.07(m,3H),2.82-2.78(m,4H),2.59(brs, 2H),2.36(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(d,J＝6.8Hz,6H).MS(ESI)m/z:452.2(M+H).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201680006116.3 作为HSP90抑制剂的间苯二酚类衍生物