O-去甲基美托洛尔的制备

背景及概述^[1]

O-去甲基美托洛尔为美托洛尔杂质之一，美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β1‑受体阻断药(心脏选择性β‑受体阻断药)。它对β1‑受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。美托洛尔无β受体激动作用，几乎无膜激活作用。β受体阻滞剂有负性变力和变时作用。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在应激状态下，肾上腺分泌的肾上腺素增加，美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的β受体阻滞剂，该特性使之能与β2受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。

制备^[1]

1）1-[4-（2-羟乙基）苯氧基]-2，3-环氧丙烷

将30.0g对羟基苯乙醇，60g无水碳酸钾和50.28g表氯醇在250mL乙腈中回流5小时，冷却，过滤并减压除去乙腈后，加入300mL甲苯，减压下除去甲苯。残留的油在静置时固化，可直接用于下一步。产量43.2g，100％收率。

2）1-[4-[（2-羟乙基）]苯氧基]-3[（1-甲基乙基）氨基]-2-丙醇

将10g的1-[4-（2-羟乙基）苯氧基]-2，3-环氧丙烷在50mL的异丙胺中回流16小时，减压下除去胺，将残余物溶解在温热的甲苯中，减压下除去甲苯。静置后，油固化，产量12.8g（98％）。在石油醚中重结晶后，该固体的熔点为77-78℃。

3）2-苯基-3-异丙基-5-[4-[（（2-羟乙基）苯氧基]甲基]恶唑烷

将26.2g的1-[4-（2-羟乙基）苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）氨基]-2-丙醇与12.96g的苯甲醛在200mL的甲苯中回流24小时，共沸去除水，在回流的最后一小时内将溶剂体积减小至50mL，减压除去剩余溶剂，产率33.75g（96％的黄色油）。

4）O-去甲基美托洛尔

将2-苯基-3-异丙基-5-[4-[（（2-羟乙基）苯氧基]甲基]恶唑烷溶解在10mL异丙醇，10mL 5％盐酸水溶液的混合物中，室温搅拌16小时，减压除去异丙醇，并加入30mL1％盐酸，将水相用15mL的甲苯洗涤，碱化并用10mL的甲苯萃取两次，减压除去溶剂，获得1.3g白色固体。

参考文献

[1]US4760182