4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶的制备

背景及概述^[1]

4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶可作为医药合成中间体，可由2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯为反应原料制备中间体2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，进一步与三氯氧磷反应制备而得。

制备^[1-2]

报道一、

a）2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮：将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯1.57g（10.0mmol）溶于乙腈20mL溶液，加热到50°C，使HCl气体通过溶液10分钟，然后将反应混合物在80℃下搅拌，持续18小时，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤，并在MgSO₄上干燥，粗产物通过MPLC（SiO₂，己烷中0-100％的EtOAc）纯化。LC-MS（ESI+；167（[M+H+））。

b）4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶：将0.100g（0.6mmol）的2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮与4mLPOCl₃的混合物回流搅拌4h，减压除去过量的POCl₃后，将残余物装入硅胶，并通过MPLC（SiO₂，己烷中0-100％的EtOAc）纯化，得到4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶。LC-MS（ESI+；285（[M+H+））。

报道二、

第1步：2-甲基噻吩并[3，2-d）嘧啶-4-醇

室温（rt）下，向装有磁力搅拌棒的干燥干燥的密封反应烧瓶中加入3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯（1.00g，6.36mmol）和无水乙腈（30mL）。向所得澄清溶液中通入HCl（g），直至形成白色沉淀（〜2至3分钟）。将白色悬浮液在110℃的油浴中加热6小时，将溶液冷却至室温，并通过过滤除去所得白色沉淀。浓缩滤液，得到黄色固体。将固体与H₂O（10mL）混合，并将混合物过滤，用NaHCO₃（水溶液）将滤液碱化（pH〜8），产生白色沉淀，过滤沉淀，用H₂O和己烷洗涤，干燥，得到0.665g（62％）的标题化合物，为白色固体。

第2步：4-氯-2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶

氩气下，在室温下向装有磁力搅拌棒的烤箱干燥的单颈反应烧瓶中加入2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇（0.500g，3.01mmol），1，2-二氯乙烷（20mL）和无水二甲基甲酰胺（0.58mL，7.5mmol）。将白色悬浮液冷却至0℃，加入蒸馏的氯氧化磷（0.70mL，7.5mmol），然后将悬浮液在150℃下回流2小时。将所得黄色溶液冷却至室温，用冰（15mL）淬灭，然后加入2N NaOH直至pH＝7，。然后用CH₂Cl₂（3×50mL）萃取中和溶液，合并有机萃取物，并用盐水（20mL）洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到0.54g（99％）的标题化合物，为黄色固体。

参考文献

[1]WO20100069383

[2]WO2007056214