5-溴-3-甲基异噻唑的制备

背景及概述^[1-2]

5-溴-3-甲基异噻唑可用作有机中间体，可由3-甲基-异噻唑-5-基胺盐酸盐为反应原料，通过重氮化反应制备得到。

制备^[1-2]

方法一、

第1步：将3-甲基-异噻唑-5-基胺盐酸盐溶于乙酸乙酯并用10％碳酸钠溶液洗涤，将其转化为游离碱，将有机相干燥并蒸发，得到3-甲基异噻唑-5-基胺游离碱。

第2步：将3-甲基-异噻唑-5-基胺（6.0g，52.55mmol）溶解在正磷酸（20mL）中，冷却至0℃。逐滴添加硝酸（10mL），然后逐滴添加亚硝酸钠（4.17g，60.44mmol），保持温度在0-5℃之间。将反应混合物在10℃下搅拌30分钟，然后滴加到溴化铜（I）（9.5g，63.06mmol）的48％HBr水溶液（100mL）中混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。使用4N氢氧化钠将pH调节至6-7，添加水（500mL），然后在旋转蒸发仪上用水（2×500mL）进行蒸汽蒸馏，用二乙醚（x2）萃取水层，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到标题化合物5-溴-3-甲基异噻唑（7.0g）。

方法二、

将3-甲基异喹啉-5-胺盐酸盐(8.00克，53.11毫摩尔，1.00当量)加入EA中(100毫升)，用 10％的碳酸钠水溶液洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到游离碱，将其溶解于磷酸(20毫升)中，并冷却至0℃。混合液逐滴加入硝酸(10毫升)，接着滴加亚硝酸钠的饱和水溶液(4.17克，60.4毫摩尔， 1.14当量)，期间温度保持在0～5℃。将反应混合物在10℃下搅拌30分钟，然后滴加到溶有溴化亚铜 (9.50克，66.2毫摩尔，1.25当量)的48％HBr水溶液(100毫升)，并将所得的混合物在室温下搅拌 2小时。用4N的NaOH水溶液和水(200毫升)调整反应液pH至6～7。水相用MTBE萃取，将有机 层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5-溴-3-甲基异噻唑(8.0克，粗品)。

参考文献

[1]WO2010146338

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201680006116.3 作为HSP90抑制剂的间苯二酚类衍生物