BOC是叔丁氧羰基的简称

【背景及概述】^[1][2][3]

氨基原则上可采用酰化、烷基化、烷基酰化等反应进行可逆屏蔽。基于硫和磷衍生物的保护基团也有报道。过去10年， 发展了上百种不同的氨基保护基团， 主要包括烷氧羰基型保护基团、酰基型保护基团和烷基型保护基团。苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴氧羰基(Fmoc)是最常见的3 种氨基保护基团。Z基是一种使用时间很长的氨基保护基，至今仍有广泛应用。其优点是制备容易：得到的Z-氨基酸易结晶并且稳定，活化时不易消旋，可以在HBr/AcOH、Na/液氨等条件下脱去该保护基团。Fmoc基是氨基甲酸酯型氨基酸保护基团中，唯一广泛应用的可以在弱碱条件下解离的基团。Fmoc脱保护可使用稀哌啶溶液或二乙胺/DMF溶液，在室温下完成。

起初，Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基的保护。随后Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产率，并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc脱保护几乎可以定量，Boc基团很快就被用到固相合成方法中。目前，在有机合成尤其是多肽合成中，Boc作为氨基的保护基团通过不同的稳定策略如Boc/Z以及正交策略如Boc/Fmoc的组合，仍然广泛地被使用.叔丁氧羰基( Boc) 作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用，其脱保护一般是采用纯三氟乙酸或者它的二氯甲烷溶液（三氟乙酸与二氯甲烷的比例范围为1∶3～1∶1）来实现，这种方法具有反应时间短、产率高和适用范围广等优点，但是较强的酸性也容易导致敏感基团的分解，并且因使用三氟乙酸的量较大导致环境污染和成本较高，从而限制了其使用。因此，近年来人们开始研究许多温和及有选择性的试剂来除去N 上的Boc 保护基从现在的环境保护角度考虑，要求化学反应尽可能选择绿色化学的方法进行，少使用辅助物质（有机溶剂和另外加入的试剂），消耗更少的能源，生成更少的废料。

【脱BOC方法】^[2][3]

1. 较常用的方法如下：

1）在HCOOH、HCl、HBr、TsOH、MsOH 等强酸或者lewis 酸存在的条件下，N-Boc 脱除Boc 保护基；

2）在硝酸铈( IV) 铵或者CeCl₃·7H₂O-NaI存在的条件下，N-Boc 脱除Boc 保护基；

3）在SiO₂或者TBAF ( 四丁基氟化铵) 存在的条件下，N -Boc 脱除Boc 保护基；

4）在HNO₃或者H₂SO₄的二氯甲烷溶液中，N -Boc 脱除Boc 保护基；

5）利用碱性条件除去Boc 保护基，比如在Na₂CO₃ /DME /H₂O或者K₂CO₃ /MeOH/H₂O条件下，加热回流反应可以脱除杂环体系环内N 上的Boc 保护基等。

2. 绿色化学方法；

1）以市售的85% H3PO4水溶液作为脱保护试剂

2006 年，美国制药企业辉瑞公司报道，利用85% 的H₃PO₄水溶液作为试剂，可以在室温、少量二氯甲烷存在的条件下脱除N-Boc 上的Boc 保护基。该反应收率很高，绝大部分反应的收率在90% 以上，有的甚至达到100% ：

同时，还发现85% 的H3PO4水溶液可以脱除反应物中的叔丁酯和叔丁醚，因此该反应选择性不高，但是它对其它保护基团，如对酸敏感的基团TBMDS（叔丁基二甲基硅烷基）和Cbz（苄氧羰基）或者苄酯等没有影响。该方法的优点是： ①反应条件温和，反应中使用的有机溶剂可以用作后处理时萃取用溶剂，因此后处理操作简单；②市售的85% H₃PO₄水溶液很便宜，反应中它的用量较小，是一个随时可用且对环境友好的无毒试剂 ③对操作人员和实验室无任何危险，非常安全；④可以使用各种不同的反应原料；⑤没有副反应，收率很高，辉瑞公司已经把它应用在几kg级的放大生产中。

2）以TFE 或者HFIP 作溶剂，微波加热脱保护

2008 年报道，利用TFE（2，2，2-三氟乙醇）或者HFIP（1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇）作为反应溶剂，利用微波加热可以快速脱除N-Boc 上的Boc 保护基：

值得指出的是，在相同的反应条件下，HFIP 的效果好于TFE。在此反应条件下，对其它保护基团，如对酸敏感的基团TIPS（三异丙基硅烷基）和TBMDS（叔丁基二甲基硅烷基）以及OAc、Cbz（苄氧羰基）和苄醚等均无影响。该合成方法的优点：①收率很高，大部分反应的收率都在90%以上；②反应时间短，大部分反应在2 h 以内结束；③产品分离和后处理很简单，只需除去反应溶剂后，用合适溶剂淋洗粗品即可得到产物；④高度化学选择性；⑤无副反应。反应中回收的TFE 和HFIP 易于重新利用。

3）以H2O 作溶剂，无需任何试剂脱保护

2009 年报道了利用H2O 作为反应溶剂，不需要任何其它试剂，脂肪胺或者芳香胺的N-Boc 保护基脱除Boc 保护得到相应的产物胺，所有实施例的反应收率基本在90% 以上，有的反应收率甚至达到99%，手性胺在反应后只得到光学纯的产物：

该反应中H₂O 作为双重酸碱催化剂参与整个反应过程，他们推测的反应机理是，当H₂O加热到沸腾以后，H₂O 的离子化加剧，产生较多的H ⁺ 和OH^－ ，其中H ⁺ 进攻氨基甲酸酯中羰基上的氧原子，然后OH^－进攻羰基上的碳原子，得到一个四面体结构的反应中间体偕二醇，该化合物消除叔丁氧负离子得到氨基甲酸，再失去CO₂后变成相应的产物。该合成方法的优点是：1）无需任何其它试剂和安全的反应条件；2）高收率，无副产物；3）非常好的化学选择性，分子中有两个Boc 保护基时，可以选择性脱除其中一个；4）产品易于分离和纯化；5）H₂O 作反应溶剂，随时可用，非常便宜，本身无任何毒性，对环境无害。

【应用】^[3][4]

叔丁氧羰基( Boc) 主要作为氨基的重要保护基团，在有机合成中已有广泛应用。

【主要参考资料】

[1]  马永涛, 刘霞, 周宁, 等. 叔丁氧羰基保护的环状氨基酸的合成及其在多肽固相合成中的应用[J]. 国际药学研究杂志, 2014, 41(2): 227-230.用

[2] 娄绍霞. (2012). N-Boc 保护基脱除的绿色化学方法研究进展. 化工時刊, 26(6), 40-42.

[3] 赵艳, 姚金水, 戴罡, & 呼建强. (2009). N-Boc 保护基脱除的原理与方法简介. 山東輕工業學院學報 (自然科學版), 23(2), 6-7+.