1-[1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基]-2-甲基丙-2-醇的制备

发布日期:2020/8/26 9:08:01

背景及概述^[1]

1-[1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基]-2-甲基丙-2-醇为具有17β HSD type5选择性抑制活性的化合物，可作为前列腺肥大症和/或前列腺癌治疗剂有用的化合物。

制备^[1]

1）在哌啶-4-基乙酸乙酯5g的二噁烷50ml与水50ml溶液中，在0℃下，加入碳酸氢钠3g后，滴加氯甲酸苄酯4.6ml，在室温下搅拌3日。将反应液在减压下浓缩至一半量后，用乙酸乙酯抽提。用水与饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩，作为无色油状物得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.9g。

2）在4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.9g的THF 100ml溶液中，在0℃下加入1.4M溴化甲基镁的甲苯-THF溶液46ml，在室温下搅拌3小时。向反应液加入1M氯化铵水溶液，用乙酸乙酯抽提。用乙酸乙酯抽提水层，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩，作为无色油状物得到4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.5g。

3）在4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.5g的甲醇120ml溶液中，加入10％钯碳500mg，在氢氛围下，在室温下搅拌1日。用硅藻土(セライト)滤去不溶物，将滤液在减压下进行浓缩，作为白色固体得到2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇5.6g。

4）在5-甲氧基吲哚-2-甲酸478mg与2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇432mg的DMF8ml溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐575mg和1-羟基苯并三唑169mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入0.2M盐酸水，用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.2M氢氧化钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-24∶1]精制，由乙酸乙酯/二异丙基醚的混合液进行结晶，作为白色结晶得到1-[1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基]-2-甲基丙-2-醇683mg。