罗氟司特杂质的制备

背景及概述^[1][2]

罗氟司特(Roflumilast)的化学名为3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)- 4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，其是由德国安达(Altana)公司研发并由瑞士Nycomed完成Ⅲ期 临床试验的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，欧盟于2010年7月批准罗氟司特(roflumilast， Daxas)上市的新一类COPD治疗药物，用于治疗严重COPD患者支气管炎相关咳嗽和黏液过多 的症状，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。制备过程中，羧酸与二氯亚砜的反应体系中需添加N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)为催化剂催化反应，反应温度为甲苯回流；在实际研究过程中发现此步骤中 间体中残留的高沸点DMF对后续反应步骤有较大影响，导致成品中可能产生一极性稍大的罗氟司特杂质，此罗氟司特杂质与罗氟司特性质很相似，重结晶纯化方式难以去除。

罗氟司特杂质

制备^[2]

依次将10mL干燥乙腈、0.5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1.5g 4-氨基-3,5-二氯 吡啶(式Ⅲ化合物)加入单口烧瓶中，冰浴降温至0℃后，将0.4g氢化钠分批加入到反应液 中，缓慢升温至室温反应1h；反应液降温至0℃后，将溶有1.2g 4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲 酰氯(式Ⅱ化合物)的乙腈溶液5mL缓慢滴入到反应瓶中，维持0℃反应1h。

TLC监测反应完全。浓缩后，向反应液中依次加10mL饱和碳酸钾溶液，乙酸乙酯萃 取3次，有机层合并、用饱和碳酸钾溶液洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩 得白色固体，利用甲醇/水(9:1)进行重结晶，得到白色晶体罗氟司特杂质约1.1g，收率为49％。

其中，1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ＝10.77(s,1H),8.78(s,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H), 7.30(t,J＝72Hz,1H),3.39(s,3H),3.36(s,3H)ppm；。MS-ESI(m/z):420.1(M+H+)。

本方法制备的罗氟司特杂质纯度高、工艺原料易得、反应条件温和、操作简便，属于环境 友好型生成工艺，能够为罗氟司特的工业化生产监控以及质量研究提供保障。

主要参考资料

[1] 冷柏榕, 严相平, LENGBo-rong, & YANXiang-ping. (2014). Lc-ms法检测与分析罗氟司特中的杂质. 华西药学杂志, 29(4), 438-439.

[2] 王堃. (2013). 罗氟司特及其杂质的合成与结构确证. (Doctoral dissertation, 天津工业大学).

[3] 王雪根, 何凌云, 何凤琴, 罗晶, 周磊, & 秦妮等. (0). 一种测定罗氟司特原料及其杂质含量的反向高效液相色谱法.