雷洛昔芬的药理作用和制备方法

背景及概述^[1]

骨质疏松是一种常见病，目前常用的治疗方法是用雌激素替代治疗和用双膦酸酯类药物治疗，但均存在缺点，用选择性雌激素受体调节剂治疗是一种疗效较好的新方法。雷洛昔芬，美国礼来公司(EliLillyCompany)开发生产，其商品名为易维特(Evista)，1997年被美国食品药品管理局批准用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，1999年10月又被批准用于骨质疏松症的治疗。过去诸多动物研究和临床试验证明，雷洛昔芬在骨和心血管系统表现为雌激素激动样作用，在子宫和乳腺表现为雌激素拮抗样作用，可用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，改善绝经后妇女更年期症状，有潜在的心血管保护作用。

药理作用^[2]

雷洛昔芬是一种选择性的雌激素受体调节剂，与雌激素受体结合后激活某些雌激素通路而阻断其他通路。雷洛昔芬减少骨的重吸收并可使骨转换生化指标降至绝经前范围。降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨密度。还可影响脂代谢，降低总胆固醇和LDL胆固醇水平，但不增加甘油三酯水平，对整个HDL水平也没有影响。

制备^[3]

1）4-甲氧基-α-[(3-甲氧苯基)硫]苯乙酮(3)的制备

将氢氧化钾5.9g(0.105mol)溶于水44mL中，加入乙醇110mL，冷却搅拌下加入3-甲氧基苯硫酚(1)14.1g(0.1mol)，搅拌使溶。在控制温度低于20℃情况下分批加入4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(2)23.1g(0.1mol)，加毕，冷却搅拌至温度不再上升，室温下搅拌反应6.0h。浓缩，残留物依次用水30mL×2，饱和碳酸氢钠30mL×2，饱和氯化钠溶液30mL×2洗涤，最后用水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂得到黄色油状物，用甲醇重结晶，加活性碳3g，脱色，趁热过滤，滤液冷却，析晶，抽滤，用少量冰冻甲醇洗滤饼，滤饼加入正己烷80mL，室温剧烈搅拌30min，抽滤。干燥得23.6g白色固体3，收率82%，mp52～53℃(文献：mp53℃)。

2）6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(4)的制备

将77.5g(0.54mol)五氧化二磷投入250mL三颈瓶中，外用冰浴冷却，缓慢滴加51.5mL(0.75mol)磷酸，约40min滴完，拆下冰浴装置，升温至100℃，同时启动机械搅拌，此时体系自行发热，控温于100～105℃，搅拌1.0h，得无色透明黏稠液即为多聚磷酸。向其中分批加23.0g(0.08mol)白色固体3，控制温度低于100℃，在90～95℃下搅拌反应2.0h，冷却至室温，冷却下，倒入碎冰水250mL中，再加入水100mL，冷却析晶，抽滤、水洗、甲醇洗、干燥得4的粗品33.5g，加入醋酸乙酯-石油醚(2∶1)混合溶液120mL中，加热至40℃，剧烈搅拌30min，抽滤、丙酮洗滤饼干燥，称重得固体33.1g，用醋酸乙酯330mL重结晶，活性碳脱色，抽滤，滤液冷却析晶，抽滤，正己烷洗，干燥，称重。得到11.5g白色固体4，收率63.2%，mp191～193℃(文献：mp187～190.5℃；文献：mp193～194℃)。

3）1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐的制备

将32.9mL哌啶，24.0mL氯乙醇和35.0mL甲苯投入到250mL三颈瓶中，回流反应4.0h，冷却，抽滤得到固体。将上述固体加至40.0mL氯仿中，室温滴加24.5mL氯化亚砜，然后加热回流2.5h，冷却，抽滤，干燥，得到淡黄色固体37.0g。将上述固体用95%乙醇重结晶，得到33.0g白色结晶，收率为53.6%，mp222～224℃(文献：mp225℃)。

4）4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(5)的制备

将对羟基苯甲酸甲酯15.0g(0.1mol)，无水DMF120mL，无水碳酸钾33.7g(0.24mol)加入到250 mL三颈瓶中，搅拌下加热至100℃，分批加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐20.2g(0.11mol)，100℃搅拌反应3.0h，反应毕，冷却，抽滤，滤液倒入250mL水，醋酸乙酯提取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水氯化钙干燥，减压蒸干，得4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]甲酸甲酯，为油状物粗品27.8g，溶于甲醇100mL中，加入5mol·L^-1氢氧化钠溶液40mL，加热回流9.0h，冷却，减压蒸干，加入100mL水，冷却下滴加盐酸调pH值至2～3，析出固体，抽滤，得粗品23.0g，将4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐23.0g(0.08mol)，二氯亚200mL(0.275mol)，1，2-二氯乙烷200mL及催化量DMF，氮气保护下回流，反应2.0h，减压蒸干，得到褐白色固体。上述固体用乙酸乙酯重结晶，得到20.5g白色结晶(5)，收率为67.1%(以对羟基苯甲酸甲酯为标准)，mp262～264℃。¹H-NMR(DMSO-d6)δ∶1.435，1.786[2H，m，(CH2CH2)2CH2]，1.906[4H，m，N(CH2CH2)]，3.145(2H，m，OCH2CH＊2N)，4.021[4H，m，N(CH2CH2)2CH2]，5.118(2H，m，OCH＊2CH2N)，10.130(1H，brs，NH+C1)，7.810(2H，d，aromaticorthotoC=O)，7.125(2H，d，aromaticorthotoOCH2)。

5）雷洛昔芬(7)的制备

将21.7g白色晶体4(0.08mol)，以及溶于250mL1，2-二氯乙烷的23.0g(0.08mol)的白色晶体5加入反应瓶中，在剧烈机械搅拌下分批加入三氯化铝73.0g(0.56mol)，室温反应2.0h，反应毕倾入冰水250mL中，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕黄色油状物(6)，加入50%氢溴酸40mL，冰醋酸20mL，加热回流0.5h，反应毕，浓缩，残留物溶于水200mL中，滴加稀盐酸pH值至2，乙醚洗，用稀氨水调pH值至8～9，析出灰黄色固体，抽滤，干燥，得雷洛昔芬粗品34.1g，丙酮重结晶，干燥得雷洛昔芬(7)30.3g，收率80.0%，mp142～144℃(文献[5]：mp141～144℃)。

6）盐酸雷洛昔芬(8)的制备

将30.0g的7溶于四氢呋喃200mL中，通入干燥的氯化氢气体至饱和，析出浅黄色固体，抽滤，乙醚洗，干燥，得盐酸雷洛昔芬粗品31.8g，收率98.5%(文献：收率97.2%)。将盐酸雷洛昔芬粗品31.8g用70%甲醇水溶液重结晶脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥。得精制盐酸雷洛昔芬(8)29.5g，mp258℃(文献：mp256～258℃)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.356，1.686[2H，m，(CH2CH2)2CH2]，1.756[4H，m，N(CH2CH2)]，2.935(2H，m，OCH2CH＊2N)，3.421[4H，m，N(CH2CH2)2CH2]，4.418(2H，m，OCH＊2CH2N)，6.680(2H，d，aromaticorthotoOH)，6.860(1H，m，5-Hofbenzothiophenering)，6.958(2H，d，aromaticorthotoOCH2)，7.162(2H，daromaticmetatoOH)7.245(1H，d4-Hofbenzothiophenering)，7.352(1H，d，7-Hofbenzo-thiophenering)，7.685(2H，d，aromaticorthotoC=O)，9.831(1H，s，OH)，9.852(1H，s，OH)，10.750(1H，brs，NH+C1)。¹³CNMR(DMSO-d6)δ：21.22，22.39，52.68，54.59，62.66，107.27，114.74，115.39，115.87，123.35，123.81，129.65，129.79，130.44，131.91，132.31，139.35，140.77，155.67，158.06，161.75，192.71。IR(KBr，cm-1)：3325，2848，1642，1568，1255，981，780。

参考文献

[1]孟娟,孙晓霞.选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬[J].医学综述,2012,18(24):4223-4225.

[2]全科医生药物手册

[3]宋艳玲,赵燕芳,孟艳秋,宫平.盐酸雷洛昔芬的合成改进[J].中国新药杂志,2005(07):882-884.