盐酸克伦特罗的制备方法

背景及概述^[1]

克伦特罗(Clenbuterol)，学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇，分子式C12H18Cl2N2O，又称氨双氯喘、克喘素、氨哮素、NAB365等。临床上常用其盐酸盐———盐酸克伦特罗(CL)，为白色或几乎白色的结晶粉末，无臭、味微苦，在水或乙醇中溶解，在乙醚中不溶，是一种选择性β2肾上腺受体激动剂。CL化学性质稳定，加热至172℃时才分解，其畜种作用范围广泛、肠道吸收快，药效强劲、持久，选择性高，由于具有调节动物神经兴奋及其体内营养素重分配、进而提高饲喂效果的功能，不法分子大量使用以促进出栏牲畜瘦肉率和饲料转化率。近年来动物食品中CL的残留对人体健康和食物链的危害已经引起各国的广泛重视。

药代动力学^[3]

盐酸克伦特罗在人和动物体内的吸收广泛而迅速。口服后在胃肠道迅速吸收，10～20min起效，1～3h内血药浓度达到峰值；气雾吸入后5～10min起效，作用维持2～4h。表观分布容积为4.48L/kg血浆，蛋白结合率为89%～98%，主要分布在眼球组织，肝脏及肺脏中，在妊娠早期可通过胎盘屏障。用3H标记盐酸克伦特罗研究小鼠体内的分布浓度由高到低的器官组织顺序为:肾上腺、肾脏、胰、肺、骨髓、肝脏、心肌、肌肉、脑。盐酸克伦特罗不被单氧化酶(COMT)代谢，在体内的排泄则很缓慢，主要通过肾脏排除，且不受丙磺舒等利尿药的影响，43%从原尿排出，半衰期为35h。国内学者研究了盐酸克伦特罗在猪体内的药代动力学参数，结果显示静注时数据拟合模型为二室开放模型，肌注拟合模型为一级吸收二室开放模型，口服为一级吸收一室开放模型。在肾脏和肝脏等组织中的残留和蓄积呈剂量-效应关系和时间-效应关系，在人及牛、马、狗、兔体内，盐酸克伦特罗的消除半衰期分别为34～35h，10h，11h，18h。盐酸克伦特罗的生物利用度(AUC)研究的很少。AUC常常用血浆中CLB浓度与注射后时间所形成的曲线所占用的面积来计算。盐酸克伦特罗的AUC在不同的靶组织和器官中有所不同，在猪体内的AUC为61.2%。其他的β2兴奋剂的AUC为0～50%。

适应证^[2]

预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。

禁忌^[2]

1.对本品成分过敏者禁用。

2.近期有活动性出血者(如消化性溃疡或颅内出血等)禁用。

3.严重肝脏损伤者禁用。

注意事项^[2]

1.使用本品的患者需手术时应告知外科医生。

2.肝脏损伤、有出血倾向患者慎用。

3.肾功能不全患者使用本品时不需调整剂量。

4.孕妇及哺乳期妇女用药：由于对妊娠及哺乳期妇女没有足够的临床研究，对妊娠妇女只有在必须应用时才可应用。动物实验表明，本品可进入乳汁，所以应以用药对哺乳期妇女的重要性来决定是否停止哺乳还是停药。

5.老年患者使用本品时不需调整剂量。

6.急性心肌梗死患者在发病的最初几日不推荐使用。

药物相互作用^[2]

1.与萘普生、阿司匹林合用，可能增加胃肠道出血的潜在危险性，合用时应谨慎。

2.与华法林、肝素、溶栓药合用，可增加出血的危险，故不推荐与这些药物联用。

残留毒性^[3]

1）对人的毒作用:在畜牧业生产中，由于经济利益的驱使以及检测方法、手段还不完善，一些非法生产者将其作为一种生长促进剂添加到动物饲料中，造成动物肉制品中，特别是动物内脏中瘦肉精的残留。人类食用超过盐酸克伦特罗残留限量的肉后会出现急性中毒症状，表现为面色潮红、头痛、头晕、乏力、胸闷、心悸、骨骼肌震颤、四肢麻木等一系列不良反应。心电图检查可出现心动过速、室性早搏、S-T段压低与T波倒置，严重者可发生室上性期外收缩和心房颤动；实验室检查可见白细胞增多、低血钾、血液中乳酸、丙酮酸升高，并可出现酮体。同时可出现血清心肌酶、肌钙蛋白水平增高。反复使用会产生耐受性，对支气管扩张作用减弱及持续时间缩短。对于原有心律失常、高血压、青光眼、糖尿病、甲状腺功能亢进、前列腺肥大等疾病的患者，上述症状更易发生，甚至危及生命。虽然盐酸克伦特罗残留的毒作用为轻度的，但长期食用含有瘦肉精的猪肉和内脏会引起人体心血管系统和神经系统的疾病。表现为心肌收缩加强，心率加快；血管壁弹性降低，血压升高，微循环血管膨胀，压迫刺激周围的神经，引起头痛头晕；内脏横纹肌和平滑肌兴奋性增强，表现呕吐和腹泻；发生机体内代谢紊乱，细胞膜对离子通透性改变。另有研究发现盐酸克伦特罗慢性中毒可引发染色体畸变，诱发恶性肿瘤。美国食品药物管理局(FDA)研究表明，应用拟交感神经药者或对前药过敏者，对盐酸克伦特罗的反应要比正常健康个体更为严重。FDA担心非法应用盐酸克伦特罗可导致此药的生产工人患病或死亡。FDA指出，职业性吸入盐酸克伦特罗对心血管的影响，可能要比经食品摄食的危害性更大，但有待于进一步的证实。

2）对动物的毒性作用:盐酸克伦特罗对大鼠和小鼠的毒性属于中等程度，经口染毒的LD50分别为147～126mg/kg·BW；对狗的毒性相对较低，经口LD50为400～800mg/kg·BW。重复染毒主要症状为心动过速，较高剂量时发生心肌坏死，这可能与心动过速导致心肌血液灌流减少有关。以最敏感的心肌损害为指标，大鼠和小鼠的30d喂养的NOEL(无作用剂量)分别为2.5mg/kg·BW和1mg/kg·BW。然而，在18m的连续重复染毒(经口、静脉、吸入)，在剂量为0.01～100mg/kg·BW范围未见到NOEL。如果以心肌功能为指标，可以在更低剂量发生毒作用。在对猕猴进行的为期26w的研究中，对心肌的NOEL为25μg/kg·BW。盐酸克伦特罗对动物心血管系统作用较为显著，研究者观察到牛和羊服用盐酸克伦特罗1h后心率明显增加。等给予麻醉的狗连续静脉注射盐酸克伦特罗1.25μg/kg剂量，心率增加18%，血压升高44%，增加心脏容积43%，降低外周阻力30%。长期给予狗盐酸克伦特罗(12w)，狗的心肌显微镜下有小损伤，此损伤非剂量依赖性，全部定位于左心室乳头状肌。盐酸克伦特罗对免疫系统也有一定的影响，此外，盐酸克伦特罗对生殖功能及肾上腺功能也有一定的影响，有实验发现在一定剂量下(50μg/kg，连续给药21d)，可导致小鼠子宫雌激素受体浓度显著升高。给予大鼠1mg/kg盐酸克伦特罗连续45d，可发现肾上腺重量明显增大，病理显示肾上腺皮质细胞增生，对大鼠健康有害。盐酸克伦特罗极大的影响肌肉蛋白质、脂肪和肝脏中糖代谢，并严重影响动物正常的生长发育。在一定用量的作用下，大鼠、猪均发现有热量的损失及心脏容量的减少，皮肤变薄，甚至导致肝脏和肺的轻度萎缩。

制备^[4]

盐酸克仑特罗的具体合成方法如下：

1)中间体1的制备

在500ml四口瓶中加入50g化合物1，然后加入300四氢呋喃，常温下加入25g二氧化硒，然后升温至45～50℃反应6小时，反应结束后将反应液过滤，滤液在40～45℃下减压浓缩至干，加入300ml甲苯搅拌使溶清，该溶液直接用于下步反应；

2)中间体2的制备：

在500ml四口瓶中加入上步中间体1的甲苯溶液，升温至40～45℃，滴加叔丁胺的四氢呋喃溶液(18g叔丁胺溶于50ml四氢呋喃中)，滴加约15分钟，滴完继续保温反应2小时，反应结束后控温40～45℃将溶剂减压蒸除，蒸馏残余物中加入150ml甲苯，常温打浆1小时，过滤，滤饼用少量甲苯洗涤后置于40～45℃真空干燥箱中烘干，得中间体2约35g。

3)克仑特罗的制备：

将35g中间体2和200ml甲醇投入500ml四口瓶中，滴加硼氢化钠的水溶液(12g硼氢化钠溶于50m水中)，滴加持续约30分钟，滴加过程控制反应液温度在0～5℃，滴完升温至20～25℃反应2小时，反应结束后过滤，滤液浓缩至粘稠状，然后加入60ml纯化水，升温至50～60℃打浆1小时后过滤，滤饼用少量纯化水洗涤后置于50～60℃真空干燥箱中烘干得克仑特罗30g。.

4)盐酸克仑特罗的制备：

将30g克仑特罗和300ml异丙醇投入500ml反应瓶中，升温至65～70℃搅拌使固体全部溶清，然后加入2g活性炭，趁热过滤，滤液转入另一个500ml反应瓶中，降温至35～40℃滴加8～10％的盐酸异丙醇溶液，调节体系pH至5～6，调完冷却至10～15℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼置于40～45℃真空干燥箱中烘干，得盐酸克仑特罗约28g。

参考文献

[1]侯仕农,闫强,马爱民.盐酸克伦特罗的药理作用、对食品安全的危害和检测技术[J].内蒙古农业科技,2006(06):29-31.

[2]新编临床药物学

[3]杨浩峰,严蕾.盐酸克伦特罗的药理作用、危害及检测[J].地方病通报,2006(01):101-104.＊

[4]CN202010233640.2一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法