盐酸多西环素的制备和制剂

背景及概述^[1]

盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等，尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。该药水溶性强，吸收好，分布广，临床应用较多且效果好。兽药临床主要用于畜禽呼吸道疾病，大肠杆菌，沙门氏菌等的治疗。

盐酸多西环素干燥条件下稳定，但遇光易变色，在酸性及碱性条件下都不稳定，易发生水解，从而影响其作用。而且其水溶酸性较强，对胃的刺激也较大，因而在一定程度上限制了盐酸多西环素的应用。

制备^[1]

一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：

（1）制氯代退热冰

在3 L的搪玻璃反应罐中，放入0.82 L饮用水，投入150 g小苏打，调节PH8-9，开启搅拌30分钟左右，再投入退热冰231 g，夹层开冷冻降温至10-15 ℃。缓缓沿罐壁加入计量的次氯酸钠，控制温度不得超过15 ℃，加完后搅拌60分钟，终点到达后，放料甩滤。用饮用水洗涤滤饼到pH为7。将滤饼充分甩干1小时，即制得氯代退热冰，放入冷库备用。

（2）制土霉素氯化物—11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素

在1L搪玻璃反应罐中加入0.45 L甲醇，搅拌下投入50 g土霉素碱，当悬浮液变稠后缓慢加入计量的甲醇-氨，搅拌降温至-10 ℃，一次加入25 g步骤（1）中制得的氯代退热冰，让温度自然回升。继续搅拌反应25分钟，料液放入离心机中进行甩滤，甩干后用甲醇洗涤反应罐及滤饼，滤饼继续甩干25～40分钟，得氯代物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素，滤液回收甲醇和退热冰。氯代物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素出离心机后，经颗粒机粉碎进行气流烘干，该步收率99.2%。

（3）脱水制得11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐

将步骤（2）得到的气流烘干后的氯代物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素加入成盐罐，然后称取对甲苯磺酸200 g投入成盐罐，控制反应温度0-5 ℃，加入乙醇0.1 L，开动搅拌，使对甲苯磺酸全部溶解，停止搅拌。加入氢氟酸，中和成盐罐中的液体，中和完毕后，滤除氟化物，用乙醇分次洗涤粘附在氟化物上的料液，甩干，然后开动成盐搅拌，将滤液压入，待结晶析出后停止搅拌，夹层通入冷液，静置8小时以上。甩滤结晶，用0.1 L乙醇分3～4次洗涤滤饼，甩滤1小时，滤液回收乙醇，得到脱水物11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐，收率为79%。

（4）制6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐

在氢化反应器中加入计量好的饮用水0.7 L、乙醇0.7 L，控制反应温度45-50 ℃，启动搅拌投入称量好的1∕6批鈀碳、步骤（3）制得的11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐450 g搅拌成糊状，关闭搅拌，然后上紧氢化反应罐罐盖，开启氢化反应罐的真空阀门。在搅拌下于55～60℃，加入称好的磺基水杨酸380 g，继续搅拌10 min，静止10～12小时，温度在30℃以下时，即可甩滤，得到的滤饼即为6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，该步收率60.5%。

（5）碱化反应制得α-6-脱氧土霉

将乙醇抽入转化罐中，加适量纯化水，使乙醇含量在60～70%，开动搅拌，投入步骤（4）所制得的6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，开冷冻降至5 ℃，将物料搅拌成均匀的糊状物。加入氨水，调节pH值5.9～6.3，使物料溶解，温度控制在10～12 ℃，继续搅拌5分钟，pH值稳定不变，停止搅拌，即可放料过滤。过滤完毕，结晶罐开动搅拌，升温至35～40 ℃，保温搅拌20～30分钟，结晶，甩滤。

将母液充分甩干，然后用乙醇洗涤，继续甩滤30～50分钟，得到的滤饼即为α-6-脱氧土霉，收率为86%。

（6）成盐反应制得盐酸多西环素

将步骤（5）中得到的α-6-脱氧土霉，加入成盐反应器中，然后加入0.5 L乙醇，开动搅拌，投入游离碱，通蒸汽升温至35 ℃，关闭蒸汽，搅拌5分钟，温度约升至45 ℃。加入计量的CP盐酸，温度上升到55 ℃～60 ℃，保温20～30分钟，降温，降至室温即可甩滤。将母液充分甩干，然后用乙醇洗涤滤饼3到4遍，继续甩滤30～50分钟，滤饼出离心机送烘干室烘干，得到盐酸多西环素，为晶体状物质，纯度为99.5%，收率89%。

制剂^[2]

片剂式盐酸多西环素的制备工艺，包括以下步骤：

1）、盐酸多西环素的在制备：将5g盐酸多西环素采用球磨机研磨成粉末，再将粉末溶解于水中配置成溶液A；所述盐酸多西环素中多西环素的百分含量为15%；将10g乙基纤维素溶解于乙醇中配置成溶液B；在搅拌的前提下，逐渐将溶液A倾倒在溶液B中，溶液A在溶液B分散后形成乳剂C；将明胶与60℃水浴中溶于蒸馏水，制成保护液D，恒温30℃待用；在搅拌的前提下将乳剂C滴加到保护液D中形成溶液E，水浴由30℃升至50℃，搅拌使有机溶剂挥发；然后E进行抽滤、水洗得到盐酸多西环素湿品；然后干燥得到白色粉末状的盐酸多西环素；

2）、将制备的盐酸多西环素湿品烘干并研磨成粉末；

3）、盐酸多西环素的压片工艺：将干燥后的盐酸多西环素粉末加入与之配合的辅料，采用混匀设备将盐酸多西环素粉末以及辅料混匀，采用压片机对混合后的粉末进行压片处理；再然后，将药片进行铝塑包装处理；最后，进行外包装处理；所述辅料采用无水乳糖作为稀释剂，羧甲基淀粉钠作为崩解剂，微粉硅胶作为助流剂。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710466136.5 一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素

[2] [中国发明] CN201510707504.1 片剂式盐酸多西环素的制备工艺