2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸的制备

背景及概述^[1-2]

2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸是一种医药中间体，可由6-氨基-4-甲基烟腈在酸或碱条件下加热水解得到。

制备^[1-2]

报道一、

第1步、6-氨基-4-甲基烟腈的制备

将氰化铜（II）（2.87 g，32 mmol）添加到2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶（3.0 g，16.0 mmol）的DMA（12ml）溶液中，将反应在氩气气氛下在170℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物加入乙二胺（60ml）的水（240ml）溶液中，并搅拌15分钟。然后，将混合物用EtOAc稀释，用水和NaCl溶液洗涤，干燥（Na₂SO₄），过滤并浓缩。粗产物通过色谱法纯化（Flashmaster，Hex：EtOAc 4：1至1：9，历时40分钟； Hex：EtOAc 1：9，持续10min），然后从DCM（MeOH）/二乙醚/己烷中结晶，得到1.73g（81％）的标题化合物为淡黄色晶体。[¹H-NMR (DMSO, 600 MHz) 8.23 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); LCMS RtD = 1.959 min; [M+H]⁺ = 134.0]

第2步、2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸的制备

将6-氨基-4-甲基烟腈（1.7g，12.8mmol）悬浮在4N氢氧化钠溶液中，并在100℃下搅拌5h以获得澄清溶液。将反应混合物在冰浴中冷却，并通过添加4N盐酸来酸化。过滤沉淀物并用少量水洗涤。将残余物溶解在MeOH中，将溶剂减压蒸发并将产物在高真空下干燥，得到标题化合物1.74g（90％），为无色固体。[¹H-NMR (DMSO, 600 MHz) 12.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.56 (2H), 6.23 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); LCMS RtD = 1.910 min; [M+H]⁺ = 153.0].

报道二、

6-氨基-4-甲基烟腈在盐酸中加热24小时也可制得2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2011073316, 23 Jun 2011

[2] From European Journal of Medicinal Chemistry, 84, 404-416; 2014