1-二氟甲基-4-硝基吡唑的制备

背景及概述^[1-2]

1-二氟甲基-4-硝基吡唑是一种有机中间体，可由4-硝基-1H-吡唑与2-氯-2,2-二氟乙酸钠一步制备得到，或由1-二氟甲基吡唑硝化得到。

制备^[1-2]

报道一、

将4-硝基-1H-吡唑 (2 g, 17.69 mmol)、Cs₂CO₃ (5.76 g, 17.69 mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠 (5.39 g, 35.4 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物在120℃在氮气下搅拌2 h。将其冷却至rt并用水(20 mL)稀释。混合物用 EtOAc萃取(70 mL x 3)。合并的有机层用水(40 mL)和盐水(50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶上的快速柱色谱提纯(用石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至10: 1梯度洗脱)以得到1-二氟甲基-4-硝基吡唑。

报道二、

将吡唑（6.8 g，100 mmol）在二甘醇二甲醚（30 ml）中的溶液放入三颈烧瓶中，该烧瓶装有一个用于引入气体的鼓泡器，一个温度计和一个有效的分馏塔，该分馏塔的Wurtz头与一个向下的冷凝器相连。在搅拌下加入在水（10ml）中的氢氧化钾（11.4g，200mmol）。在剧烈搅拌下使氯二氟甲烷流通过，将反应混合物中的温度逐渐升高至90-100℃。蒸馏出含有水和溶剂的所需产物。当Wurtz头中的蒸气温度达到90°C时，反应停止。收集的粗产物用MgSO₄干燥并进行分馏，收集沸点为85-87℃的馏分即为1-二氟甲基吡唑。Bp: 85-87°C; (760 mm Hg); C4H4F2N2; ¹H NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): 6.44 (1H, s, CH); 7.20 (1H, t, J = 60, CHF2); 7.65 (1H, s, CH); 7.81 (1H, d, J = 4, CH); ¹⁹F NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): -93.89 (2F, d, J = 60, CHF2).

在搅拌下将1-二氟甲基吡唑（1.18g，10mmol）加入到H₂SO₄（d=1.84）（3ml）和HNO₃（d＝1.52）（2ml）的混合物中。将反应混合物在30-40℃下搅拌3h，并放置过夜。将混合物倒在冰上，用碳酸钠溶液中和，用乙醚（3×20ml）萃取，将醚萃取液用水（3×50ml）洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中蒸除乙醚，并蒸馏残余物得到1-二氟甲基-4-硝基吡唑。Bp: 87-90°C; (20 mm Hg); C4H3F2N3O2; ¹H NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): 7.58 (1H, t, J = 60, CHF2); 8.20 (1H, s, CH); 9.02 (1H, s, CH); ¹⁹F NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): -97.24 (2F, d, J = 60, CHF2).

参考文献

[1] [中国发明] CN201680059577.7 因子XIa抑制剂

[2] From Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 42(9), 1177-1184; 2006