瑞鲍迪甙D的制备

背景及概述^[1]

瑞鲍迪甙D(RD)是甜菊中的一种甜菊糖苷。甜菊糖苷是高强度甜味剂，在一些国家作为添加到一系列食品中的甜味剂已使用了一些年。在相同条件下，甜菊糖苷的水溶液的甜度是蔗糖的200-300倍。带着这一大优势，它已经受到成为低碳水化合物，低糖食物的替代品的关注。在不同种类的甜菊糖苷中，甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)是主要的甜味化合物，通常伴有少量其他的甜菊糖苷。它们与糖相比具有缓慢的释放能力以及持续时间长，并被认为是非常接近蔗糖。不幸的是，成分中含有甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)，其在高浓度时常会出现苦味感，从而大大限制了它们的应用。人们已经发现，增加组分中瑞鲍迪甙D的量能够大大降低其组分中含有瑞鲍迪甙A和/或是其他甜菊组成成分所带来苦味感。现有技术中，瑞鲍迪甙D的制备大多采用从甜叶菊中提取分离、纯化的方法。由于瑞鲍迪甙D在甜叶菊中的含量极低(＜0.5％)，这种制备方法效率低下，很难满足日益增长的市场需求。

制备^[1]

步骤一、

将瑞鲍迪甙A(15g，15.5mmol)加入到30mL5％的KOH水溶液中，90℃反应1小时，反应液冷却至50℃，搅拌下以6M盐酸调pH至5，过滤，沉淀用水洗，减压干燥，得RB(白色固体)12g。收率98％。

将RB(3.48g，4.3mmol)悬浮于Ac₂O(6ml，63.6mol)中，加入DMAP(5mg，0.043mmol)。再缓慢加入三乙胺(2ml，12.9mmol)，60℃搅拌反应2小时，反应液冷却至室温，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，有机层以水洗，减压回收得到粗品。

向上述的粗品混合物中加入MeOH10ml，缓慢滴加3ml1％的HCl溶液水溶液，室温反应4个小时，以2NKOH调pH＝4-5，蒸去大部分甲醇，过滤，得5.0g白色固体，收率95％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.7-5.3(10H)，0.9-2.0(56H)。

步骤二、

在40-65℃下，将步骤一得到的混合物(1.5g，1eq)，与相应的碱(Cs₂CO₃，或K₂CO₃，或K₂CO₃/KHCO₃缓冲液，8eq)，和PTC(TBAB，或TBAI，或Aliquat336，0.5eq)在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷(7.5ml)和水(7.5ml)下反应。向上述溶液中，加入α-醋酸溴愧糖(2.5eq)反应1.5小时。让此反应液回流1.5小时。混合物冷却至室温，分离有机层，用适当的溶剂萃取水层。合并有机层，用食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩得到乙酰化的瑞鲍迪甙D，收率25-54％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，3.5-5.4(m，36H)，1.9-2.2(s，51H，OC(O)CH3)，0.8-1.9(m，26H)

步骤三、

室温下将乙酰化的瑞鲍迪甙D(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅拌下加入K₂CO₃(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，滤去固体，滤液以1N盐酸溶液缓慢调pH至6，收集混合物，过滤，固体以EtOH∶H₂O＝2∶1重结晶，得白色固体瑞鲍迪甙D，收率50-70％。

参考文献

[1]CN201280069282.X一种制备瑞鲍迪甙D和其他相关天然甜味剂新的工艺方法