3，5-二氧代哌啶-1-CARBOXYLICACIDTERT丁基酯的制备

背景及概述^[1]

3，5-二氧代哌啶-1-CARBOXYLICACIDTERT丁基酯又叫3,5-二氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯，可作为医药合成中间体，可由2-(苄基氨基)乙酸乙酯作为起始物料通过三步制备得到。CN201280020897.3报道3，5-二氧代哌啶-1-CARBOXYLICACIDTERT丁基酯可用于制备丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-羟基-2-(异丙基氨基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酰胺。

制备^[1]

步骤1:将2-(苄基氨基)乙酸乙酯(40g,207mmol)和NaHCO₃(20.9g,248mmol)在THF (400mL)和水(30mL)中的溶液加热至50℃。加入1-氯丙-2-酮(23.9g,259mmol)并将反应混 合物在50℃搅拌2天。加入水并将溶液用己烷萃取。分离有机层，干燥，滤过，并浓缩得到粗 的2-(苄基(2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯(118)，其没有进一步纯化。

步骤2:将118(51.6g,207.0mmol)、Boc₂O(47.43g,217.3mmol)和Pd/C(3.5g, 32.89mmol)和IPA(200mL)的混悬液在氢气(15psi)下搅拌18小时。将反应混合物经过 CELITE填料滤过并将滤液浓缩。将粗产物经过SiO2填料纯化(用EtOAc/己烷梯度(20-25％EtOAc)洗脱)得到26.41g(49.21％)2-(叔丁氧基羰基(2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯(120)。

步骤3:历时1.5小时经加料漏斗向叔丁醇钾(112.0mL,112.0mmol)的冷却的溶液 (0℃)中加入120(26.41g,101.9mmol)在乙醚(200mL)中的溶液。将混合物搅拌另外的3小时。将沉淀物滤出并用乙醚洗涤。将固体溶解于水中并将pH用HOAc调节至约4。将固体滤过，用水洗涤，并干燥得到13.16g(60.6％) 3，5-二氧代哌啶-1-CARBOXYLICACIDTERT丁基酯(122)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201280020897.3 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂