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2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备

发布日期:2020/7/27 13:48:54

背景及概述[1]

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯是重要的医药和农药中间体,如尼替西农、异噁唑草酮、TRPV1受体拮抗剂等等。

制备[1]

目前公开的文献中,制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯主要有以下几条路线:1、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸路线:该路线通过制备中间体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸,将其直接酯化或者先酰氯化 后再酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。该路线有以下缺陷:(1)当以4-三氟甲基苯 甲酸为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时,反应收率仅为48%(CN1886374A);(2)当以 4-三氟甲基苯甲腈为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时,可以采用酸催化或碱催化。然 而,腈类化合物在酸性或碱性条件下水解时,存在反应选择性问题,即在一般情况下得到酰 胺和羧酸的混合物,而想要提高生成羧酸的选择性,则需较高的水解条件,如高浓度强碱、 强酸或高温,提高了生产成本;并且,采用碱催化(如NaOH),通常反应在水溶液中进行,得到 的产物为2-硝基-4-三氟甲基苯甲金属盐,金属盐溶于水中,需要酸化后才能生成2-硝基- 4-三氟甲基苯甲酸,从而从水中析出。碱不能循环使用,并且需要额外的酸,提高了环保压 力,增加了生产成本。2、4-三氟甲基苯甲酸甲酯路线:该路线通过先制备中间体4-三氟甲基苯甲酸甲酯,再将其硝化得到2-硝基-4-三 氟甲基苯甲酸甲酯。然而,由于硝化位点存在较强的竞争,即便经过多个参数的优化,其收 率最高仅有69%(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究,山东化工,2015,44(19):18- 19)。3、羰基化路线:该路线以2-硝基-4三氟甲基卤代苯为原料,在钯催化剂的作用下,与甲醇和一氧 化碳反应制备得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(US6337418)。然而,钯催化剂价格昂贵, 且需要高压才能取得高收率,工艺门槛较高。

CN201810007603.2提供一种制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的新 方法,该方法成本低廉、条件温和、操作简单,收率高。

1)向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.023mol,1eq)、0.09g NaOH(0.0023mol,0.1eq)和30mL水,升温至50℃,反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全,结束反应,过滤,得目标产物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺4.9g,HPLC纯度99%,产率90%;

2)配制质量分数40%硫酸的甲醇溶液:向500mL单口瓶中加入60g甲醇溶液,冰浴下冷却,搅拌,再慢慢滴加40g浓硫酸(98%);向反应瓶中加入含40%硫酸甲醇溶液12.4g(5.8eq)、2g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺,回流24h,HPLC检测产物含量大于99%,停止反应,加入3×5mL二氯甲烷洗涤3次,合并有机相,有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤3次,取有机相旋蒸,得1.9g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯,HPLC纯度>99%,产率90%。

参考文献

[1]CN201810007603.2 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法

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