(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的制备

背景及概述^[1][2]

(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯，又叫α-氯丙酸甲酯，是丙酸甲酯的一个α-H被氯取代的产物。无色澄清透明液体，有类似醚的气味。工业上常利用其α-氯和羰基的活性，用于医药、农药和香料的合成。近年来手性医药市场不断发展壮大，随着环境保护标准越来越严格和对农药的杀虫、除草性能的要求越来越高，单一对映体农药的研究和应用也成为不可阻挡的趋势，(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯作为一种重要的医药、农药手性中间体，是合成芳氧丙酸类除草剂、植物生长调节剂以及一些杀菌剂的重要原料。

(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯

应用^[3]

(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯类除草剂是单一异构体具有高药效的典型代表，在手性农药中所占的比例越来越大，因具有高效低毒、杀虫谱广、施用期长以及对后茬作物安全等特点，近几年不断得到新的开发和应用。而(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯是合成芳氧苯氧丙酸类除草剂如恶唑禾草灵（商品名）、精盖草能、高效氟砒甲禾灵、氰氟草酯等的重要中间体，因此(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的合成具有重大意义。

制备^[2]

国内外合成(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的方法主要合成手性有三种方法：手性原料定向合成法、消旋体拆分法和不对称合成法。其中手性原料定向合成法具有成本低、合成步骤简单、工艺成熟、得到的物质光学纯度高等优点，是目前最常用的方法。手性原料定向合成法又分为两类：一类以手性的乳酸甲酯为原料，直接使用氯化试剂进行氯代反应生成目标产物，传统工艺是以廉价的L‑乳酸甲酯直接通过二氯亚砜直接氯化可以得到构型保持的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯，或者以R‑乳酸甲酯为原料，添加催化剂和溶剂( 如吡啶，二氧六环等) ，得到构型翻转的高光学纯度的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯；另一类是先合成光学纯的对甲磺酰丙酸甲酯（或对甲苯磺酰丙酸甲酯），再和三氯化铝反应得到很高e.e%值的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯。

Vilsmeier试剂作为一种新型氯化试剂，常用于醇羟基的氯代，文献1（Vilsmeir‑Hack试剂合成光学纯2‑氯丙酸甲酯．文辉，王敏．化学试剂，2005，27(8)：491–492）公开了一种用PCl5和DMF形成的Vilsmeier试剂反应生成(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的方法，可是由于该工艺中使用的PCl5对设备腐蚀严重，且合成步骤复杂，后处理麻烦，污染环境严重，并不适合工业化生产。

方法一：

第1步，制备Vilmerier试剂：向250ml四口瓶中加入178.0g（0.6mol）的双( 三氯甲基) 碳酸酯，冰水冷却到0~5℃，并滴加62.7g（0.72mol）的无水N,N‑二甲基乙酰胺做为溶剂，温度有明显升高，机械搅拌1~2h反应得到无色Vilmerier试剂溶液；

第2步，合成(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯：在20~30℃温度下，用恒压滴液漏斗向第1步中所得的Vilmerier试剂溶液中加入少量N,N‑二甲基乙酰胺得到混合溶液，向混合溶液中滴加44.6g （0..43mol）R‑乳酸甲酯，反应升温明显，且有气体生成；滴加完毕，升温至60℃下搅拌5h，进行氯代反应得产物溶液即(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯溶液，气相跟踪反应进程，反应结束后冷却；

第3步，将第2步所得的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯溶液水洗，脱溶，蒸馏得到产物(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯；57.0g，产率为90％，光学纯度97%。

方法二：

（1）催化剂过氧化氢的制备：用磷酸或磷酸二氢钠将过氧化钠水溶液中和至pH9.0～9.7,使生成Na2HPO4和H2O2,将Na2HPO4和H2O2水溶液冷却到+5～-5℃,再在离心分离器中将含有Na2HPO4·10H2O水合物和过氧化氧水溶液混合物进行分离,分离出该水合物,随后再对含有少量Na2HPO4的过氧化氢水溶液进行蒸发和分馏,得到过氧化氢；

（2）(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的制备：量取摩尔比为1:1的α-氯代丙酸和甲醇，加入到反应釜中，然后加入上述催化剂过氧化氢，用量为总原料的5-10%，控制反应温度100-120℃，反应8-10h，蒸馏，烘干得到(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯。

主要参考资料

[1] 李斌栋, & 周明芳. (0). 一种合成S-2-氯丙酸甲酯的方法.

[2] 周明芳, & 李斌栋. (2013). Vilsmeier试剂合成s-2-氯丙酸甲酯新工艺研究. 现代农药, 12(005), 15-17.

[3] 周明芳, & 李斌栋. (2013). S-2-氯丙酸甲酯的合成工艺改进. 中国化工学会精细化工专业委员会有机和精细化工中间体学术交流会.