内皮素1的生理功能

背景及概述^[1]

内皮素1（ET-1）是从培养的猪主动脉内皮细胞上清液中，分离获得的1种具有强烈收缩血管作用的活性肽。内皮素1相对分子质量为2491.9，具有游离氨基和羧基末端，以及两个二硫键。内皮素1已被证明存在于许多哺乳动物中，包括人类。虽然血管内皮细胞是内皮素1的主要来源，但心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小管上皮细胞和神经胶质细胞等均可产生，提示内皮素1可以独立参与各种器官的复杂调节机制。

生理功能^[1-3]

内皮素1在肿瘤血管形成过程中的作用引起广泛的重视。内皮素1可通过旁分泌的方式直接及间接的促进肿瘤中血管的生成。有研究证实内皮素1在肺癌组织中高表达并参与诱导肺癌细胞的增殖。内皮素1普遍存在于肺癌细胞中。内皮素1含量可能与肿瘤分化程度有一定关系。内皮素1可作为肺腺癌、鳞癌的一个检测指标。肿瘤分化程度越低内皮素1含量越高，肿瘤分化程度越高内皮素1含量越低。

慢性心功能衰竭时,内皮素1浓度升高,其对心肌细胞具有直接毒性、强烈的正性肌力作用、致使心肌细胞肥大活性和诱导室性心律失常等效应,参与慢性心功能衰竭的恶化进展。内皮素1通过激活两种受体亚型内皮素-1A和内皮素-1B受体起作用,这两种受体亚型根据细胞类型与各种GTP结合蛋白偶联,发挥相应的生物学效应。内皮素1拮抗剂有望成为慢性心功能衰竭治疗新靶点。

朱楠等人探讨了激活内皮素1导致腹膜血管新生是腹膜损伤的一种潜在的作用机制。方法：培养人腹膜间皮细胞(humanperitonealmesothelialcells,HPMCs)(HMrSV5),高糖刺激HPMCs,观察内皮素1的变化;加入外源性内皮素1,Westernblot检测细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和E26转录因子-1(Ets-1)磷酸化;分别使用siRNA和封闭性抗体抑制Ets-1,通过BrdU测定HPMC的增殖;最后,通过小管形成实验,使用ImageJ软件分析5个随机选择的区域的总毛细管长度。结果：高糖可诱导HMPC高表达ET-1(2.5%,F=5.561,P=0.036;4.25%,F=4.784,P=0.008);外源性内皮素1诱导下,HPMC中ERK1/2的磷酸化水平显著上调(F=66.347,P=0.026);ERK1/2下游的转录因子Ets-1表达显著升高(F=110.614,P=0.031);阻断MEK-1显著消除内皮素1对ERK1/2的激活(F=56.361,P=0.006);加入ETA和ETB受体抑制剂后,ETAR抑制剂可明显降低Ets-1的表达(F=131.191,P=0.039)。内皮素1可诱导HPMCs增殖(F=4.671,P=0.046),其可被内皮素1拮抗剂减弱(F=5.329,P<0.001;F=5.362,P<0.001);抗体和siRNA介导的Ets-1阻断具有相似的抗增殖作用(F=5.638,P<0.001;F=4.611,P=0.007)。因此,内皮素1通过ERK1/2-Ets-1信号传导途径特异性地促进HPMCs增殖。另外,内皮素1处理的HPMsC的条件培养基可以显著促进HPMCs中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)产生(F=11.614,P<0.001)和内皮细胞血管生成。结论：内皮素1通过ERK1/2-Ets-1信号通路促进HPMCs增殖,并促进VEGF产生和内皮细胞血管生成。

参考文献

[1][中国发明]CN201711394918.9一种大内皮素-1的化学发光检测试剂盒及其制备方法

[2]孙硕,毛露,史虓悦,DirkHermann,陈艾东.内皮素-1促进慢性心功能衰竭进展机制研究[J].心血管病学进展,2019,40(06):927-930.

[3]朱楠,贾杰爽,杨满,谷立杰,王玲,袁伟杰.内皮素-1促进人腹膜间皮细胞增殖诱导腹膜血管新生的机制[J].中国血液净化,2019,18(09):630-634.