17-碘雄甾-5，16-二烯-3BETA-醇乙酸酯的制备

发布日期:2020/7/22 11:30:32

背景及概述^[1]

17-碘雄甾-5，16-二烯-3BETA-醇乙酸酯为醋酸阿比特龙的制备中间体，2011年FDA批准醋酸阿比特龙口服片剂上市，商品名ZYTIGA。醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)，该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达。临床上通过醋酸阿比特龙与泼尼松联用治疗之前使用过多西他赛化疗患者的转移性去势耐药前列腺癌。

制备^[1]

(1)3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的制备

于50L搪瓷反应釜中依次加入无水乙醇(10kg)、醋酸去氢表雄酮(3kg，9.09mol)、80％水合肼(750ml，10.5mol)和硫酸(90ml，1.63mol)，室温反应至澄清，继续反应1h。加入二氯甲烷(15kg)和纯化水(15kg)洗涤分层，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入四氢呋喃(10kg)，搅拌溶解得淡黄色溶液，即3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的四氢呋喃溶液，直接用于下步反应。

(2)17-碘雄甾-5，16-二烯-3BETA-醇乙酸酯的制备

于50L搪瓷反应釜中依次加入四氢呋喃(15kg)、碘粒(3kg，9.09mol)和1，1，3，3-四甲基胍(2kg，17.3mol)，搅拌10min，将3β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-腙的四氢呋喃溶液(13.3kg，9.09mol，以醋酸去氢表雄酮计)缓慢滴加到反应体系中，TLC检测原料反应完全。过滤，将滤液减压浓缩至约5L，回流反应6h。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(20kg)，搅拌至固体完全溶解，依次经3.0M硫酸溶液(15kg)和纯化水洗涤(12kg)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入无水乙醇(10kg)，室温搅拌析晶1h，过滤，所得固体用无水乙醇淋洗，50℃鼓风干燥，得17-碘雄甾-5，16-二烯-3BETA-醇乙酸酯3.0kg，类白色固体。收率：75.0％。HPLC纯度：97.1％。