(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪的制备

背景及概述^[1]

(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪可作为医药合成中间体，可由D-缬氨酸为反应原料，制备N-（叔丁氧羰基）-D-缬氨酸，进一步反应生成中间体N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯，最后与四氟硼酸三甲基氧鎓反应制备得(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪。

制备^[1]

步骤1：N-（叔丁氧羰基）-D-缬氨酸的制备

将NaHCO₃（717g，8.53mol）加入到D-缬氨酸（500g，4.27mol）的水（6.4L）溶液中，然后加入碳酸氢二叔丁酯（932g）的THF溶液（6.4公升）。将混合物搅拌并在回流下加热16小时，在真空下浓缩以除去THF。加入EtOAc（4.5L），并将混合物冷却至10℃，然后用饱和NaHSO₄水溶液（3.3L）调节至pH3。分离各层，并将水层用EtOAc（4L）萃取。用水（2L）和盐水（2L）洗涤合并的EtOAc层，用MgSO₄干燥，并在真空下浓缩，得到N-（叔丁氧羰基）-D-缬氨酸（924g，99％）。

步骤2：N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯的制备

在5分钟内，在30分钟内将氯甲酸异丁酯（580g，4.25mol）添加到N-（叔丁氧羰基）-D-缬氨酸（924g，4.25mol）和Et3N（430g，4.25mol）的CH₂Cl₂（12.3L）混合物中。加完后，将混合物在0-5℃下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将甘氨酸甲酯盐酸盐（534g，4.25mol），Et₃N（430g，4.25mol）和CH₂Cl₂（12.3L）的混合物搅拌30分钟，然后添加N-（叔丁氧羰基）-D-缬氨酸。添加完成后，将混合物在室温搅拌16小时，然后用水（3×15L）和盐水（5L）洗涤，干燥，并真空浓缩，得到N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯（1118g，91％）。

步骤3：（2R）-异丙基哌嗪-3，6-二酮的制备

将N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯（999g，3.46mol）的1，2-二氯苯（9L）溶液在175-180℃下加热18h，通过蒸馏除去形成的MeOH。在大气压下借助氮气流通过蒸馏除去6L溶剂后，将混合物冷却至50℃，并小心地添加MTBE（5L）。将混合物冷却至室温并过滤。将得到的固体用MTBE（200mL）洗涤，并在100℃下真空干燥，得到（2R）-异丙基哌嗪-3，6-二酮（372g，69％）。¹HNMR（DMSO-d6）：δ0.84（d，3H，J=6.8Hz），0.91（d，3H，J=6.8Hz），2.10（m，1H），3.51（m，1H），3.61和3.81（AB，2H，J=17.7Hz），8.01（s，1H），8.20（s，1H）。

步骤4：(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪的制备

在室温下，向（2R）-异丙基哌嗪-3，6-二酮（135g，0.86mol）和四氟硼酸三甲基氧鎓（450g，3.07mol）的混合物中加入CH₂Cl₂（2L）。将混合物在室温搅拌84小时。通过在氮气下过滤收集所得固体，并用CH₂Cl₂（300mL）洗涤。将固体分批添加到4°C的NaHCO₃饱和水溶液（3L）和CH₂Cl₂（2L）剧烈搅拌的混合物中，同时根据需要通过同时添加3MNaOH水溶液将pH保持在8至9之间。分离混合物，并将水相用CH₂Cl₂（2×500mL）萃取。合并的有机相用盐水（500mL）洗涤，干燥，并在真空下浓缩。通过真空蒸馏（沸点72℃/4.5Torr）纯化浅黄色残余油（93％，通过GC-MS纯化），得到(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪（134.6g，85％，96％ee），为无色油。¹HNMR(CDCl₃)：δ0.77(d，3H，J=6.8Hz)，1.04(d，3H，J=6.8Hz)，2.33(m，1H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，3.90(m，3H).¹³CNMR(CDCl₃)：δ17.25，19.30，32.70，46.88，52.66，52.71，61.34，162.60，165.09.MS：m/z184(M+).

参考文献

[1] Chen J , Corbin S P , Holman N J . An Improved Large Scale Synthesis of the Schöllkopf Chiral Auxiliaries: (2 R )- and (2 S ) - 2,5Dihydro3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine[J]. Organic Process Research & Development, 2016, 9(2):185-187.