奥扎格雷杂质4的制备

概述^[1]

奥扎格雷钠(sodiumozagrel)化学名称(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)基]-2-丙烯酸钠(1),是个血栓素合成酶(TX)抑制剂,由日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场。奥扎格雷钠能阻碍前列腺(PGH2)生成血栓素(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2转为内皮细胞,内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常,达到抑制血小板的聚集和扩张血管的作用。在临床上,奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

奥扎格雷钠药物中含有的奥扎格雷杂质4是影响药物纯度的主要因素,如药物中含有超过限量的奥扎格雷杂质4,就有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定性。奥扎格雷杂质4增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副作用显著增加。

结构

制备^[2]

S1：将4-溴甲基肉桂酸甲酯和甲醇钠按质量比为5:1的份量加入适量的甲醇中，调配成溶液；

S2：在室温条件下搅拌2-16小时，使溶液中的混合物充分反应，得到含有奥扎格雷杂质的混合液；

S3：利用真空旋蒸法浓缩所述奥扎格雷杂质4；

S4：采用柱层析法对所述奥扎格雷杂质4进行提纯处理。

为使4-溴甲基肉桂酸甲酯完全溶解，甲醇的含量尽量多些，本实施例在10份甲醇中加入1份4-溴甲基肉桂酸甲酯和0.2份甲醇钠，从而将4-溴甲基肉桂酸甲酯调配成浓度较低的稀释溶液，便于4-溴甲基肉桂酸甲酯与甲醇钠发生反应。溶液混合后，4-溴甲基肉桂酸甲酯、甲醇和甲醇钠的质量比约为5:50:1。

为了减少副反应的发生，本实施例优化了各组分的添加顺序，即，先将4-溴甲基肉桂酸甲酯加入甲醇中，待充分溶解后再加入所述甲醇钠。

然后，将溶液放到室温环境中，并不断搅拌，以加快反应速度。根据反应物的份量不同，约2～16小时后，得到得到含有奥扎格雷杂质4的混合液。

主要参考资料

[1] 彭明强, 夏成才, 胡守玮, 喻丽芝, & 王晓磊. (2014). 奥扎格雷联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效观察. 中国实用神经疾病杂志(4).

[2] 王翠. (2010). 奥扎格雷联合疏血通治疗脑梗死临床疗效观察. 中国现代药物应用, 4(2), 146-146.

[3] 李国圣. . 奥扎格雷联合镁剂治疗120例偏头痛的临床效果分析. 中国卫生产业(4), 77.