10，11-二氢-10-羟基卡马西平的制备和应用

发布日期:2020/7/14 9:25:21

背景及概述^[1-2]

10，11-二氢-10-羟基卡马西平是奥卡西平主要活性代谢产物，是艾司利卡西平(Eslicarbazepine)前体药物，进入体内快速转化为艾司利卡西平。醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepineacetate)，于2009年10月在德国、丹麦、奥地利等国上市，用于癫痫的辅助治疗，以提高CBZ和OXC的疗效，改善其耐受性。2012年，日本Sunovion公司向美国FDA提交醋酸艾司利卡西平新药申请，并于2013年11月获批上市，商品名用于癫痫部分性发作的辅助治疗。

应用^[2]

10，11-二氢-10-羟基卡马西平可用于制备抗癫痫药物醋酸艾司利卡西平：在200L反应釜中将干燥后的10，11-二氢-10-羟基卡马西平固体(2.42kg，9mol)溶于无水二氯甲烷(50L)中，再加入无水吡啶(2.3L，28.5mol)。冷却溶液至0℃，搅拌下缓慢加入乙酰氯(0.81L，11.4mol)的无水二氯甲烷(10L)溶液，并保持反应液温度不超过4℃。待两小时左右滴加完毕后，升温至25度，继续搅3小时。反应结束后向反应液中加入水(50L)并用氢氧化钠将反应液pH值调整到4-5，搅拌半小时后静置。待完全分层后收集二氯甲烷层，减压蒸干并干燥后得利卡西平乙酸酯(外消旋)固体2.65kg。

制备^[1-2]

方法一：

室温下，将(100.0g，0.4mol)奥卡西平、400mL甲醇和200mL水加入1L圆底烧瓶中，分批加入(15.0g，0.4mol)硼氢化钠，室温搅拌30min后置于45℃下继续反应1h。反应完毕，减压浓缩反应液至200-300mL，过滤，水洗3次，得淡黄色固体粉末99.0g，为10，11-二氢-10-羟基卡马西平，收率97.3％。m.p.188-192℃。

方法二：

向200L反应釜中加入奥卡西平(2.52kg，10mol)和乙醇(25L)，常温下搅拌使之完全溶解。将硼氢化钠(0.378kg，10mol)等分为5批、每批间隔30分钟，在搅拌下加入上述溶液中。加料完毕后继续在常温下搅拌2小时。待反应结束后加入水(50L)，搅拌并用浓盐酸将反应液pH调整到7后，过滤并收集析出的固体。然后将滤液浓缩至50L再过滤一次并收集固体。两批固体合并后干燥，得到利卡西平(外消旋)固体（10，11-二氢-10-羟基卡马西平）2.42kg。