N,N'-羰基二咪唑

【概述】

N,N′-羰基二咪唑(简称CDI)是咪唑的衍生物,其咪唑结构中具有一个闭合的大P键,且其中一个氮原子未成键的sp2轨道上有一对孤对电子。这些决定了CDI具有较强的化学反应活性,能与氨、醇、酸等官能团反应,合成许多用一般化学方法难以得到的化合物。广泛用作酶和蛋白质粘合剂,抗生素类合成药物中间体,特别是作为合成多肽化合物的键合剂。

【反应机理】

CDI作为活化剂的反应机理： CDI可与氨(胺)、醇、羧酸等官能团进行反应,得到一系列具有不同结构的中间体,即:氨基甲酰咪唑(氨基甲酰咪唑盐)、酯基咪唑、羰基咪唑等。这些中间体具有一定的反应活性,可与氨(胺)、醇、羧酸等官能团进一步反应,制备脲、氨酯、碳酸酯、酰胺及酯等结构的化合物。

图1为具有反应活性的中间体的合成

1.脲 脲的制备主要是通过氨基甲酰咪唑和氨基甲酰咪唑盐与氨(胺)类化合物进一步反应制得。CDI与伯胺反应形成的中间产物(一取代氨基甲酰咪唑)可与脂肪族伯胺进一步反应,得到脲;而其与仲胺反应得到的N,N′-二取代氨基甲酰咪唑活性明显下降,不能与伯胺、仲胺反应。

2.氨酯 氨酯的制备有两条途径:氨基甲酰咪唑(盐)与醇(酚)进一步反应;酯基咪唑与氨(胺)进一步反应。

3.碳酸酯 碳酸酯的形成主要通过酯基咪唑与醇反应得到。值得注意的是,邻位取代的二元醇在中间产物的作用下,可发生分子内的环化。

4.酰胺 酰胺的制备可分别通过氨基甲酰咪唑(盐)和羰基咪唑实现。应用氨基甲酰咪唑盐制备酰胺时,体系加入适量的碱可促进反应进行。

5.酯 羰基咪唑与醇反应即可生成酯。与传统方法相比,采用该反应所需条件相当温和,这为合成该类化合物开辟了一条新途径。

6.其它结构 CDI除了能合成上述物质外,还可通过与其它试剂相互作用,合成酮、醛、烯烃等结构的物质。

【选择性】

CDI在与不同官能团的反应过程中表现出不同的活性,而通过CDI得到的咪唑中间体对不同官能团也有活性差异。当反应活性差异足够大时,即表现为反应的高度选择性。

1.CDI的选择性活化 对脂肪族化合物而言,当体系中伯胺 仲胺(或伯胺 伯醇)同时存在时,常温条件下,CDI可活化伯胺而保留仲胺(或伯醇);改变反应条件,则二者可被CDI同时活化。

2.咪唑中间体的选择性 氨基甲酰咪唑盐对不同官能团有着不同的反应活性。在一系列官能团中,硫酚活性最强,硫醇次之,脂肪醇与芳香胺则几乎不与咪唑盐反应。其反应活性具体如下: PhSH> > ChxSH> BuNH2≥ PhOH≥ EtCOOH> > PhNH2≈ BuOH 不同位置的醇通过CDI活化所得酯基咪唑也有不同的反应活性。其中,一取代酯基咪唑可与多取代的氨基和羟基反应;而多取代的酯基咪唑只能与伯胺、一取代醇进行反应。 此外,不同位阻的羧酸形成的羰基咪唑对氨的反应具有不同的反应活性。一取代羰基咪唑能与伯胺、仲胺反应;而二取代脂肪酸通过CDI活化得到的中间体只与伯胺反应。

【制备方法】

在带有搅拌、温度计和导气管的四口反应瓶中,加入甲苯、三正丁基胺、咪唑,加热至70℃ ,在20～ 30min内通入光气之后,维持反应温度,反应1.5h,冷却至20℃ ,反应45min。过滤分离出白色结晶沉淀,经甲苯洗涤,氨气清扫下干燥,得产品。

图2为N,N'-羰基二咪唑的化学反应式

【应用】

CDI作为活化剂表现出快速、简便的特点,因而在有机合成中应用广泛,在生化、制药方面有较多的报道。如采用CDI作为活化剂,可快速合成具有良好抗菌性能的两亲性脲类低聚体;可合成具有酰胺结构的可在固相条件下进行自组装的羟基喹咛衍生物;可通过单体自身环化,制备出具有脲结构的杂环类有机化合物。

1.树枝状聚合物 传统的树枝状聚合物制备需要采用保护 去保护的方法,产物分离手段要求高,因而其应用受到一定限制。由于CDI的高选择性反应特点,决定它在反应中可不采用保护 去保护的方法即能保证官能团的存在,同时通过它活化得到的中间产物和终产物所需纯化手段简单,人们开始利用它来制备高度支化的树枝状聚合物。 如用AB2型单体通过使用保护 去保护的方法,采用CDI作为活化剂制备高度完整支化的树枝状聚酰胺。

2.超支化聚合物 超支化聚合物可通过ABx(或AAx')型单体自缩聚获得,也可通过两种官能团的缩聚制备。应用CDI作为活化剂同样可实现上述反应。 对于ABx(或AAx')型单体,利用CDI对不同官能团的选择性活化特点,可制备出超支化聚合物。 此外,对A2+ B3双单体反应体系,利用CDI的活化机理,通过分步加料的方法,也可得到水溶性超支化聚碳酸酯和聚氨酯。由于A2+ B3双单体体系中单体的选择性更广,CDI的存在何使反应通过分步加料进行,反应更可控,因而CDI作为活化剂在该反应体系的应用前景将十分广泛。

3.线性聚合物及其化学改性 由于CDI可对二元酸、醇、氨等化合物顺利实现活化,应用它制备线性聚合物不存在困难。如:用CDI活化二醇,再使活化单体与二醇单体发生聚合,制得线性聚碳酸酯;利用CDI作为活化剂,采用二胺和二醇为原料,合成了线性聚氨酯。 CDI在化学改性方面的应用比较早,主要是由不同官能团之间通过CDI偶合来实现。如用CDI作为偶合剂,对聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸进行功能化。以CDI作为活化剂,用带有不饱和键的羧酸对纤维素侧基进行修饰,合成了带有复杂和敏感结构的纤维素酯的均聚物。

4.生物领域 用CDI可合成用于吸液净化的蛋白A免疫吸附材料。应用CDI偶合技术,采用树枝状聚合物对Si Glass,Wafer表面进行改性,将其应用于蛋白质固定。以CDI为活化剂,用聚乙二醇(PEG)-10000-二酸来修饰2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪,并对其体外降解性能进行研究。应用CDI将带有胺类有机物偶合到侧链上带有醇羟基的聚乙烯上,并对改性聚合物进行基因传递研究。

【主要参考资料】

[1]许小聪,刘美华,卢彦兵,徐伟箭.N,N′-羰基二咪唑作为活化剂在高分子合成中的研究进展[J].高分子通报,2007(02):74-80.

[2]涂昌位,臧阳陵,李萍,肖旭辉,彭勇.医药中间体N,N′-羰基二咪唑的合成研究[J].精细化工中间体,2001(02):33-34.