4-溴异噻唑的制备和应用

背景及概述^[1-2]

4-溴异噻唑是一种医药中间体，可由异噻唑一步溴代后制备得到，可用于制备Bcr-Abl1激酶抑制剂。

制备^[1]

在95℃下，于20分钟内向异噻唑（5.0 g，58.82 mmol）在AcOH（37 mL）中的溶液中滴加Br₂（12.5 g，78.12 mmol），并将混合物在95℃搅拌6 h，然后冷却至 RT，并倒入冰水（100mL）中。 所得混合物用Et₂O（200mL×2）萃取。 有机相用6N NaOH洗涤至pH为7〜8，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。 将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过蒸馏纯化，得到白色固体状的4-溴异噻唑（1.5g，15％）。

应用^[2]

4-溴异噻唑可用作医药中间体，用于制备化合物（R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d2)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5- (异噻唑-4-基)烟酰胺。该化合物是一种新的氘取代的烟酰胺类化合物，其具有更好地BCR-ABLT315I抑制活性、更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可用于治疗Bcr-Abl1激酶介导的疾病。

合成方法如下：

取化合物3(650mg,1.40mmol)溶于15mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh₃)₄(48mg,0.042mmol)、K₃PO₄(891mg,4.20mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(1.07g，8.39mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝512.1，514.1(M+1)⁺。

取上述油状液体溶于10mL DME和2mL水，氮气保护下加入4-溴异噻唑(275mg，1.68mmol)，Pd(PPh₃)₄(48mg，0.042mmol)和Na₂CO₃(296mg，2.80mmol)，氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得72mg白色固体粉末。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2017176961, 12 Oct 2017

[2] [中国发明] CN201910096790.0 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途