3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的应用

背景及概述^[1][2]

3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯是合成EGFR抑制剂Gefitinib、泛HER抑制剂Poziotinib等抗肿瘤小分子的关键中间体。

制备^[1]

式II化合物的制备：

2L三口瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛200g(1.2mol)，加入二氯乙烷1L，25℃搅拌至完全溶解，向反应瓶中滴加65％硝酸200mL(2.93mol)，控制滴加温度25-40℃之间，约1小时滴加完毕。35℃继续搅拌6小时，HPLC监测反应结束。加入水(1.5L)萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相减压浓缩得到式Ⅱ化合物粗品，用正己烷打浆后，过滤得到黄色式Ⅱ化合物226.2g，摩尔收率89％，纯度98％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.04(3H，s)，4.05(3H，s)，7.42(1H，s)，7.65(1H，s)，10.45(1H，s)；MS(ESI，m/z)：212[M+H]+。

式III化合物的制备：

5L三口瓶中加入式II化合物370g(1.75mol)，加入乙腈1.75L、水0.7L、磷酸二氢钾64.4g(0.47mol)，搅拌得浑浊液。滴加10％亚氯酸钠溶液2.38kg(2.63mol)，控制滴加温度25-35℃，滴完继续搅拌1小时，HPLC监测反应结束。滴加36％盐酸至pH＝2左右，析出大量固体，过滤，收集固体，鼓风50℃烘干得到黄色式III化合物350.5g，摩尔收率88％，纯度97％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.83(6H，s)，7.72(1H，s)，7.90(1H，s)，11.00(1H，s)；MS(ESI，m/z)：228[M+H]+。

式IV化合物的制备：

2L三口瓶中加入式III化合物227g(1mol)，加入85％氢氧化钾224g(4mol)和水900mL配置的溶液，加热至98-100℃，保温搅拌3-4小时，HPLC监测反应结束。冷却至10℃，滴加36％盐酸至pH＝2左右，析出大量固体，过滤，收集固体，鼓风50℃烘干得到黄色式IV化合物181g，摩尔收率85％，纯度96％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(3H，s)，6.89(1H，s)，7.34(1H，s)；MS(ESI，m/z)：214[M+H]+。

式V化合物的制备：

5L三口瓶中加入式IV化合物181g(0.85mol)，加入无水甲醇3L，加入10％钯碳18g，置换氢气，室温搅拌4小时，HPLC监测反应结束。过滤，甲醇淋洗，滤液直接旋干得到类白色化合物式V化合物143.2g，摩尔收率92％，纯度94％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.73(3H，s)，6.29(1H，s)，7.09(1H，s),8.1-8.4(2H，brs)，9.27(1H，s)，13.11(1H，brs)；MS(ESI，m/z)：184[M+H]+。

式VI化合物的制备：

5L三口瓶中加入式V化合物120g(0.66mol)，加入乙二醇单甲醚2L，醋酸甲脒137.4g(1.32mol)，加热回流反应3-4小时，HPLC监测反应结束。减压蒸出乙二醇单甲醚，加入水1L搅拌打浆，过滤，收集固体，鼓风50℃烘干得到浅棕色式VI化合物118g，摩尔收率93％，纯度98％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.88(3H，s)，7.08(1H，s)，7.36(1H，s)，7.89(1H，s)9.48(1H，s)，11.4(1H，brs)；MS(ESI，m/z)：193[M+H]+。

式I化合物(3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯)的制备：

2L三口瓶中加入式VI化合物100g(0.52mol)，N,N-二甲基甲酰胺500mL，吡啶200mL，开始滴加乙酸酐500mL，滴加完毕，升温至40-45℃反应1小时。HPLC监测反应结束。将反应液倒入1.2L冰水中，析晶，过滤，收集固体，鼓风50℃烘干得到浅棕色化合物I 117g，摩尔收率96％，纯度99％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.31(3H，s)，3.91(3H，s)，7.28(1H，s)，7.76(1H，s)，8.09(1H，s)12.22(1H，brs)；MS(ESI，m/z)：235[M+H]+。

应用^[2]

CN201510582947.2报道了工业化生产制备吉非替尼的方法，该方法以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯为起始原料，氯代后得到4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐，然后经过与3-氯-4-氟苯胺的缩合，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐，再经水解得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，最后再与4-(3-氯丙基)吗啉缩合制得最终产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，即吉非替尼。本发明合成路线短，所得全部中间体无需纯化即可进行下一步反应，生产过程中产生的三废少，总产率高，成本低廉等优点，特别适合工业化生产。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201711039111.3 一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法

[2] CN201510582947.2适合工业化生产制备吉非替尼的方法