D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1-2]

D-色氨酸甲酯盐酸盐是他达那非中间体。他达那非，也称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,商品名“西力士”，是一种口服的PDE5抑制剂，用于勃起功能障碍(ED)。他达那非于2003年12月在美国上市，为一天口服一次剂型。在美国和欧洲还被批准用于良性前列腺增生和肺动脉高压。

制备^[1]

D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备：

将D-色氨酸(50g)加入到甲苯(650ml)和甲醇(105ml)的混合溶液中搅拌均匀，在0摄氏度下缓慢滴加氯化亚砜(38.6g)，滴加完毕后升温至75～80℃回流反应4小时后，反应结束，将反应液冷却至0摄氏度下搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50℃下真空干燥6h，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，白色粉末固体。收率95％，HPLC纯度99％。

应用^[2]

D-色氨酸甲酯盐酸盐制备他达那非的步骤如下：

1、1R,3R)-1，2，3，4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐（化合物Ⅳ）的制备：

D-色氨酸甲酯盐酸盐（100克，0.39摩尔），异丙醇20毫升，乙腈1000ml，胡椒醛(65克，0.43摩尔)混合搅拌回流11～13小时，冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，干燥得144.0克（94.9%）化合物Ⅳ，ee值99.6%，[α]_D²⁰=+82.00（c1,CH₃OH）。

2、(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（化合物Ⅴ）的制备：

化合物Ⅳ(48克，0.12摩尔)悬浮在1.0升二氯甲烷，加50毫升三乙胺，搅拌30分钟,冷却10℃下，滴加氯乙酰氯(14毫升，0.18摩尔)，然后搅拌1.5小时，加入10wt%碳酸钾溶液500毫升，分离，得到有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏除去溶剂，剩余物用43ml异丙醇、177ml甲醇、46ml水溶液纯化，得48.2克（91.0%）化合物Ⅴ,纯度99.5%,[α]_D²⁰=-122.00（c1,CH₂Cl₂）。

3、(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮即他达拉非（化合物Ⅰ）

化合物Ⅴ(39克，0.09摩尔)，甲醇700毫升，甲胺醇溶液(64毫升，0.43摩尔)，混合，搅拌升温，45～55℃下搅拌反应8～11小时，冷却至室温，过滤，水、甲醇洗涤，干燥，得32.0克(90.0%)他达拉非。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410777769.4一种他达那非中间体的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201410201172.5磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法