3,3-二甲基环己酮的制备

背景及概述^[1]

venetoclax是（AbbVie）与罗氏（Roche）合作开发的一款抗癌药，2016年4月11日该药物在FDA获批。而3,3-二甲基环己酮是合成venetoclax的重要原料。

制备^[1-2]

报道一、

制备化合物1和3

将10.0g化合物2，加入100mL异丙醇，0.5g5%Pd/C。在65℃，2MPa氢气压力下反应48小时。过滤除去Pd/C，反应液浓缩后得到化合物1和化合物3的混合物（GC上比例约为17:1），不分离直接进行后续反应。

制备化合物1

将上述得到的混合物，加入100mL二氯甲烷和100mL水。加入14.7g溴化钠，9g碳酸氢钠。搅拌降温至0~10℃，加入0.2gTEMPO，滴加101g5%次氯酸钠水溶液反应。通过GC检测化合物3完全转化为化合物1。分液水洗后浓缩得到化合物1粗品，GC纯度高达95%。蒸馏后得到化合物1（3,3-二甲基环己酮）。

报道二、

在温度170-200℃、压力为1-1.4个大气压下、PH5-6作用下，将原料环己酮通过二次甲基化后生成3,3-二甲基环己酮。此粗品的纯度可以满足一般的反应需求，可直接投入反应中。

应用^[3]

3,3-二甲基环己酮可用于制备venetoclax关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。步骤如下：

步：4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯的合成

在反应瓶内，将3,3-二甲基环己酮100g(0.79mol)溶于500mL四氢呋喃中，冷却到-20℃至-30℃，滴加1mol/LLDA(二异丙基氨基锂)四氢呋喃溶液870mL(0.87mol)，升温到0℃，搅拌1小时，降温到-20℃，滴加碳酸二甲酯93g(1.03mol)，升到0℃，反应2小时，TLC监控反应完全后，加入1M稀盐酸调PH＝6-7，分液，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯134.3g，收率92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):3.74(s,3H),3.73(m,3H),2.24(m,2H),2.04(s,2H),1.37(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H).

第二步：2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的合成

在反应瓶内，依次加入对甲苯磺酰肼114g(0.62mol)、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯100g(0.59mol)、对氯溴苯124g(0.65mol)、叔丁醇钠85g(0.88mol)、醋酸钯1.32g(5.9mmol)和二氧六环3.5L，室温搅拌20分钟，随后升温至110℃反应20小时，TLC显示反应完全，加入2L水，3L乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品140g，加入500mL甲醇重结晶得到产品131g，HPLC:99.3％，收率80％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):7.31(m,2H),7.05(d,2H),3.51(s,3H),2.51-2.43(m,2H),2.14(t,2H),1.50(t,2H),1.06(s,6H)；与文献核磁数据一致。

参考文献

[1][中国发明]CN201711207488.5一种3,3-二甲基环己酮的合成方法

[2][中国发明]CN201410793589.5医药原料3,3-二甲基环己酮的合成方法

[3][中国发明]CN201810058895.2一种维奈托克关键中间体的制备方法