兰索拉唑的作用机制

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】^[1][2][3]

兰索拉唑( lansoprazole，LPZ) ，最早合成于1986年，辅助用于消化性溃疡、反流性食道炎等疾病，是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，与奥美拉唑结构相比，兰索拉唑分子结构中在吡啶环4-位引入了三氟乙氧基，而使其生物利用度增加了约30%，化学稳定性及脂溶性均增加，从而更快地出现活性作用，和质子泵有3 个结合点，所以抑制质子泵的作用更完全，抑制胃酸分泌更快、更明显。LPZ于1991 年由日本武田公司开发并首次在日本以Takepron 商品名上市1992 年正式投放市场，1995 年通过美国食品和药物管理局认证，并由武田和雅培的合资企业TAP 以Prevacid 商品名销售。该药可作用于壁细胞分泌小管顶部的H⁺ -K ⁺ -ATP 酶，阻断壁细胞分泌氢离子，即阻断胃酸分泌的最后步骤，几乎可以完全抑制基础状态和各种刺激后的胃酸分泌，同时，兰索拉唑对胃部幽门螺杆菌( Helicobacter pylori，Hp) 也有很好的杀灭作用，已被广泛用于治疗胃酸相关性疾病，如胃溃疡、胃食管反流性疾病( gastro-oesophageal reflux disease，GORD) 和佐-埃综合征( Zollinger-Ellison syndrome) 等。因兰索拉唑作用机制独特，特异性高，抑酸作用强、时间久，而且价格便宜，约为奥美拉唑的一半，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病而受到青睐。然而近年来国内外有文献报道其不良反应，包括对血液系统、消化系统、精神神经系统、泌尿生殖等系统的损伤，此外还可引发过敏反应、发热，总胆固醇上升，尿酸上升等症状。

【适应症】^[4]

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）。

【规格】^[4]

片剂：15mg 胶囊：15mg；30mg

【用法用量】^[4]

通常成人口服兰索拉唑片，每日一次，一次2片（30mg）。十二指肠溃疡，需连续服用4-6周；胃溃疡反流性食管炎、卓-艾综合征，需连续服用6-8周；或遵医嘱。

【药理作用及作用机制】^[2]

LPZ 是抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H ⁺ -K ⁺ -ATP 酶，使壁细胞的H + 不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，Zollinger-Ellison 综合征的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。目前，国内外文献研究LPZ 主要涉及胃黏膜保护、抗幽门螺杆菌等药理作用。

1. 胃溃疡抑制作用：给予大鼠静脉注射LPZ，研究药物对出血-休克诱发的应激性胃溃疡的防治作用。结果LPZ 可明显降低大鼠胃溃疡指数、减轻胃黏膜细胞损伤程度，对大鼠胃溃疡起到良好的防治作用。采用大鼠出血休克性胃溃疡、水浸应激性胃溃疡及幽门结扎性胃溃疡模型，观察LPZ 静脉注射对损伤胃黏膜的保护作用。结果LPZ 可明显降低3 种胃溃疡模型大鼠胃部溃疡长度总和和面积总和，对溃疡的抑制有明显作用。采用小鼠水浸应激性胃溃疡、大鼠幽门结扎型胃溃疡、大鼠乙酸烧灼型胃溃疡，以溃疡抑制率为指标，发现LPZ 对于实验性胃溃疡的作用优于氢氧化镁铝、雷尼替丁。

2. 胃黏膜保护机制：LPZ 对大鼠胃黏膜保护作用与NO 增加胃黏膜血流量有关，而LPZ 抑制酸分泌作用与NO 无关。此外，LPZ 的胃黏膜保护作用还与内源性胃泌素激活胃泌素受体诱导胃黏膜COX-表达有关。以吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬等非甾体类抗炎药引发大鼠胃损伤，发现LPZ 通过抑制黏膜氧化损伤达到保护胃损伤的目的。胃上皮细胞的炎症反应是引起胃损伤的原因之一。LPZ 通过抑制NF-κB 的激活，上调HO-1 的表达而发挥对胃上皮细胞的抗炎作用。采胃上皮细胞系AGS 为研究对象，采用Hp 感染后，观察LPZ 对环氧化酶-2( COX-2) 表达及PGE2产生的影响。经LPZ 处理后，COX-2 表达和PGE2的产生均显著降低。说明，LPZ 可通过抑制COX-2 的表达及PGE2的产生预防Hp 感染的胃上皮细胞炎症。

3. 抗幽门螺杆菌( Helicobacter pylori，Hp)作用：质子泵抑制剂的杀菌功能可对阴性菌以及革兰阳性菌的生长产生抑制，并具有选择性根据患者体内pH 值的多少从而发挥的杀菌效力。临床数据显示，LPZ 对Hp 90% 的最低抑菌浓度为6. 25 mg/L ，与氨苄西林和甲红霉素同服1 周，对Hp 根除率达到96%。通过考察患者服用LPZ 联合羟氨苄青毒素、甲硝唑对根除Hp 感染的疗效，结果发现，LPZ、甲硝唑和羟氨苄青霉素联合的7d 疗法治疗Hp 感染可达到较高的根除率，Hp 根除后血浆、组织中的胃泌素水平明显降低，进而胃黏膜组织中胃酸的分泌降低，减少酸相关性疾病的发生。

4. 其他药理作用：研究LPZ 对缺血-再灌注所致大鼠肠黏膜损伤的保护作用，结果LPZ 能明显抑制其脂质过氧化反应并减少肠黏膜炎症，说明药物对缺血-再灌注损伤具有潜在的疗效。研究附子干姜合用丙磺舒、LPZ 对一氧化氮合酶抑制型高血压模型小鼠的影响及其作用机制，发现三者合用能升高NOS 抑制型高血压小鼠的NO 含量，降低MDA 含量，从而产生降压、降低组织氧化损伤的作用。

【药代动力学】^[1]

1. 吸收：兰索拉唑吸收迅速，口服1.7 h 后在血中达到峰浓度Cmax，相对生物利用度约为80%。在健康者体内该药的平均血浆半衰期为( 1.5 ± 1.0) h。当兰索拉唑与食物一起服用，其生物利用度明显降低，Cmax减少50%～75%，吸收总量( AUC) 也减小，并且吸收延迟，达峰时间( tmax) 延长超过30 min。

2. 分布：兰索拉唑在健康受试者体内血浆蛋白结合率为97%。在体外蛋白结合率为98%，其中96%与清蛋白结合，2% 与α1-糖蛋白结合。且血药浓度在0.05 ～ 5.0 μg/mL范围内该值为恒定值。当口服剂量为30 mg 时，表观分布系数约为0.5 L/kg。

3. 代谢：兰索拉唑主要在肝脏代谢，被细胞色素(CYP) 2C19 和CYP3A4 分别代谢为5-羟基兰索拉唑和兰索拉唑砜，这两个代谢产物几乎无抗酸活性。体外实验证明兰索拉唑在高浓度条件下受CYP3A4 的影响较大，而低浓度下受CYP2C19 的影响更为明显，而在弱代谢者中CYP3A4 可能居主导地位。CYP3A4 在兰索拉唑的代中比在奥美拉唑中更重要。CYP2C19 在不同个体和种族间存在基因多态性，这是影响PPI 代谢和临床效果的一个关键因素。

4. 消除单剂量口服兰索拉唑，药物经肾脏完全以代谢物形式排泄。以14C 标记的兰索拉唑经单剂量口服给药试验表明，该药的代谢产物主要有两种消除途径：约1 /3 经肾脏排泄，约2 /3 经大便排泄。

【不良反应】^[3]

兰索拉唑在临床上应用的不良反应主要包括皮疹、痉痒、发热、腹泻、便秘、头痛，其中最突出的不良反应就是腹泻。具体来说，应用兰索拉唑可能引起患者消化、神经、血液、循环、内分泌等系统的不良反应，以及胃酸分泌减少、过敏、急性间质性肾炎，横纹肌溶解，骨折，自身免疫综合征，视力损伤，水肿等诸多症状[28]。但与其他质子泵阻滞剂相比，运用兰索拉哇治万消化系统溃疡，临床治疗的显效率比较高，不良反应较小。通过兰索拉唑用药合理性分析，产生临床不良反应的原因如下：①用药不适宜，主要表现为无适应证用药、溶媒选择不适宜；②给药途径不适宜；③用量不适宜；④用药疗程不适宜；⑤联合用药不适宜。针对这些用药不合理现象，建议在临床应用兰索拉唑时，应严格按照药品说明书和相关指南，对症用药，控制用药剂量与疗程，减少药品不良反应的发生，提高其使用的合理性。

【联合用药】^[1]

1. 参与兰索拉唑代谢的CYP 同工酶主要是CYP3A4 和CYP2C19，因此主要经这两种酶之一代谢的药物就有可能与兰索拉唑发生药物相互作用。除PPI 外，经CYP3A4 或CYP2C19 代谢的药物主要有大环内酯类抗生素、抗真菌药、H1受体拮抗药、H2受体拮抗药、3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制药、抗抑郁药、苯二氮类镇静药等，但是有很多药和兰索拉唑都没有明显的临床相互作用，如安替比林、地西泮、镁加铝、苯妥英、泼尼松龙、普萘洛尔和华法林等。

2. 口服避孕药与兰索拉唑的相互作用早期存在争议，后来的研究表明兰索拉唑并不影响口服避孕药的生物利用度。

3. 对兰索拉唑和茶碱相互作用的研究表明，当兰索拉唑剂量为30 或60 mg 时，茶碱的生物利用度降低10% ～13%，但是这种影响被认为没有临床显著意义。

4. 大环内酯类抗生素大多经CYP3A4 代谢， 14 元环的红霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等与CYP3A4 形成复合物的作用最强，所以有可能发生相互作用。克拉霉素对兰索拉唑体内处置的研究表明克拉霉素能明显增加兰索拉唑的血药浓度，其机制是通过抑制CYP3A4，同时也可能抑制了P-糖蛋白( P-gp) 使兰索拉唑的外排减少而增加血药浓度。

5. 酮康唑和伊曲康唑是CYP3A4 的强抑制药，也是CYP3A4 的底物，与兰索拉唑联合使用时，能明显增加彼此的血药浓度而起到协同作用。

6. 兰索拉唑( 30 mg/d，服4 d) 降低口服他克莫司的清除率，导致他克莫司血药浓度明显升高。因为这两种药都是经CYP3A4 代谢，所以这种效果在PM 体内更明显。CYP2C19 抑制药氟伏沙明对兰索拉唑的代谢有明显的效果，在EM 体内，氟伏沙明50 mg 明显增加兰索拉唑的血浆浓度，但是在PM体内没有这种现象。上述药物和兰索拉唑同时使用时，可适当降低兰索拉唑的剂量，以减少由于其浓度过高而引起的毒副作用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

1）有报道，在动物实验中胎仔的药物血浆浓度高于母体的血浆浓度，所以对于孕妇或有怀孕可能的妇女，只有在判定治疗的益处超过危险性的情况下方可使用。

2）动物实验显示兰索拉唑会分布于乳汁中，故哺乳期妇女避免用药，必须应用时应避免哺乳。

【儿童用药】^[4]

对儿童用药的安全性尚未确立（小儿的临床经验极少）。

【老年用药】^[4]

一般而言，老年患者的胃酸分泌能力和其它生理机能均会降低，用药期间请注意观察。

【合成】

一种结构如式II所示的兰索拉唑的合成方法，所述合成方法为：以结构如式I所示的前体硫醚为原料，以双氧水作为氧化剂，在复合金属氧化物催化剂的作用下，通过催化氧化反应制得所述的兰索拉唑；所述的复合金属氧化催化剂是由金属氧化物与助剂混合后经450～800℃高温焙烧0.5～3小时得到，所述的金属氧化物与助剂的质量比为1∶1～10；所述的金属氧化物为下列一种金属的氧化物或任意几种金属的氧化物任意比例的混合：钠、钾、铍、镁、钙、钡、锌、铝、银、钒、钨、钼、钴、铅、铂、铜、镍、锆、钽、钯；所述的助剂选自下列一种或任意几种任意比例的混合：硼化物、硅化物、分子筛；