(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮的制备

发布日期:2020/7/6 9:28:18

背景及概述^[1]

(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮是一种噁唑烷酮类化合物。噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。

制备^[1]

（1）、N-苯甲氧甲酰基-3-氟苯胺的制备：

将100 克3-氟苯胺溶于1 升四氢呋喃(THF) 中，并将150克(1.8摩尔) 碳酸氢钠(NaHCO₃) 加入到该溶液中，冷却到0℃后，将154毫升N-苯甲氧甲酰氯(CbzCl)缓慢加入溶液中进行反应。在搅拌条件下将反应混合物在0℃下持续反应2小时，之后用0.5升乙酸乙酯萃取反应体系，分离后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁 (MgSO₄)干燥并真空浓缩，残留物用正己烷洗涤两次，得到为白色晶体的132克标题化合物，收率85％。

（2）、(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇的制备：

将132克N-苯甲氧甲酰基-3-氟苯胺溶于1.3升四氢呋喃中，并将溶液冷却至-78℃。将370毫升正丁基锂(1.6摩尔/升，正己烷) 在氮气气氛下慢慢加入到溶液中，然后搅拌10分钟。将84毫升(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯慢慢加入到反应混合物中，在相同的温度下搅拌2小时，然后在室温下反应24小时。反应完成后，往溶液中加入氯化铵溶液，并在室温下用0.5升乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤分离所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥、真空浓缩。将所得残留物溶于100毫升乙酸乙酯中并用正己烷洗涤，得到白色晶体，该白色晶体纯化为80克标题化合物，收率70％。¹H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(dd，1H)，4.69(m，1H)，4.02(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.60(br dd，2H)。

（3）、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮的制备：

将30 克 (R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇溶于300毫升乙腈中，并将46克三氟乙酸银盐(CF₃COOAg) 和30.5克BrCl加入到溶液中，在室温下搅拌1天后，往溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离所得的有机层用盐水洗涤并脱水。然后将残留物过滤、真空浓缩并干燥，由此得到37.8克标题化合物，收率92％。