赖诺普利D5的制备方法

背景及概述^[1]

赖诺普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，主要用于高血压和充血性心力衰竭的治疗。赖诺普利D5可以用于相关的药理学研究。

赖诺普利D5是一种稳定同位素标记物。稳定同位素标记物可以作为一种非常优良的内标物，应用于药物代谢、生物分析以及临床研究等领域。

制备^[1]

氘标记化合物的合成应尽可能选择简单容易的步骤引入带有氘原子的中间体，或选用廉价易得的氘代化合物作为原料，且引入的氘原子在反应中必须具有较高的稳定性，不易发生氘原子与氢原子的交换，以保证最终产物的同位素丰度。

南京工业大学王崴等人选择相对便宜的氘代苯（60）为原料，与马来酸酐经过傅克酰基化、酯化后得到化合物（62）。另一边，以赖氨酸（6）为原料，与三氟乙酸乙酯反应得到6位氨基被保护的化合物（7），与苄醇酯化后得到羧基被保护的化合物（40）。化合物（62）和化合物（40）发生迈克尔加成反应，经过柱色谱分离异构得化合物（63），钯碳氢化脱去苄基、还原苯甲酰基后与L-脯氨酸甲酯盐酸盐在羰基二咪唑（CDI）作用下缩合为化合物（65），碱水解后经强酸树脂游离得到赖诺普利D5（66），合成总收率为 11%。

参考文献

[1]王崴,陈礼勤. 氘标记赖诺普利的合成[C]. 中国化学会.中国化学会第27届学术年会第06分会场摘要集.中国化学会:中国化学会,2010:156.