2-甲基-3-硝基苯甲酸的制备

背景及概述^[2-3]

2-甲基-3-硝基苯甲酸可作为甲氧虫酰肼的中间体。甲氧虫酰肼是一种新型特异性苯酰肼类低毒杀虫剂，对鳞翅目害虫具，有高度选择杀虫活性，以触杀作用为主，并具有一定的内吸作用。2-甲基-3-硝基苯甲酸也可作为来那度胺(lenalidomide)的起始原料。来那度胺用于治疗骨髓增生异常综合症，是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，是沙利度胺的升级药物，它对细胞内多种生物途径都有影响，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，2006年1月获FDA批准上市，商品名Revlimid,主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合症(MDS)亚型及多发性骨髓瘤(MM)。

制备^[1-2]

报道一、

向1000ml带回流冷凝器、分水器的四口瓶内投入200g3-硝基邻二甲苯， 700g邻二氯苯，200g正己酸，12g醋酸钴，12g醋酸锰，6g四溴乙烷，通入氧气保持1.2L/min， 升温到90℃，在90-100℃保温反应18小时，约分出水23g，取样中控3-硝基邻二甲苯≤1％， 为反应终点，若原料多，继续通氧气反应，直至反应到终点；冷却过滤得粗品235g(含溶剂)； 母液作为下批溶剂再补加一定量再用，并补加原投料量5％的催化剂，投3-硝基邻二甲苯再 通氧气反应，结果同正批一样。

向2000ml四口瓶内投入235g粗品，1400ml水，45g纯度为99％片碱，升温至50-60 ℃，反应30分钟，置于分液漏斗，分出油30g(作下批反应溶剂用)，水液再返回2000ml四口瓶 中，加入6g活性炭，在50-60℃搅拌脱色40分钟，过滤，母液升温至90℃，在90-95℃滴加稀硫 酸调PH＝2，反应30分钟，冷至30℃过滤，水洗，烘干得成品195g,mp:182-184℃,经高效液相 色谱HPLC法测得2-甲基-3-硝基苯甲酸含量98.5％，收率80％。

报道二、

在500ml三口烧瓶中，加入20g 3-硝基邻二甲苯(0.132mol)、0.164g乙酸钴(0.00066mol)，然后加入正己酸76g(0.66mol)，缓慢滴加9.87g(0.29mol) 双氧水，缓慢升高温度至60摄氏度，保温反应5小时，HPLC检测反应，原料3-硝基邻二甲苯剩余2％以下时，向反应体系加入34g(0.85mol)氢氧化钠水溶液，分液，水层用32.8g(0.90mol)盐酸调pH值至2左右，抽滤即可得到所述的2-甲基-3-硝基苯甲酸产物19.11g，收率80％。

应用^[3]

CN201410579059.0公开了一种制备来那度胺的方法，先将2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，再经溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；然后将L-谷氨酰胺与碳酸二叔丁酯反应获得N-Boc谷氨酸；将N-Boc-谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下获得Boc保护的3-氨基-2,6-哌啶二酮，再与酸反应制得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐；将3-氨基-2,6-哌啶二酮与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应获得3-(4-硝基-1,3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；最后还原得到来那度胺。本发明的方法获得的产品收率高。

参考文献

[1] CN201510492435.7 2-甲基-3-硝基苯甲酸新的制备方法

[2] [中国发明] CN201711183025.X 一种3-硝基邻二甲苯氧化为2-甲基-3-硝基苯甲酸的清洁生产方法

[3] [中国发明] CN201410579059.0 一种制备来那度胺的方法