曲安奈德的制备

背景及概述^[1]

曲安奈德(曲安缩松)，英文名Triamcinoloneacetonide，化学名为：9-氟-11β，21-二羟基-16a，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是一种常见的皮肤病用药，主治过敏性与炎症性疾病，其作用与氢化可的松相似，外用适应于氢化可的松无效的湿疹皮炎类疾病和较小范围的银屑病等，注射剂可用于疤痕疙瘩、囊肿性痤疮、盘状红斑狼疮、斑秃等小片损害的局部注射；还可用于关节腔内局部注射。

药理作用^[2]

1.抗炎作用

曲安奈德抗炎和抗变态反应的作用强而持久，可供局部用药。该药效价相当于泼尼松龙、氢化可的松。能减轻充血，降低毛细血管的通透性；抑制粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞向炎症部位迁移；阻止炎症介质如激肽类、组胺、慢反应物质释放反应；抑制吞噬细胞功能，稳定溶酶体膜；阻止补体参与炎症反应。从而减轻急性炎症症状和抑制炎症后组织损伤的修复，预防瘢痕形成。

2.免疫抑制作用

本药可降低机体自身免疫，溶解和耗竭淋巴结、脾及胸腺中的淋巴细胞，特别是9淋巴细胞。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理功能。降低网状内皮系统清除颗粒性抗或变性细胞的作用。

3.抗毒素作用

曲安奈德能非特异性提高机体的应激能力，抵抗有害刺激，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症症状，减少内源性热原的释放，对毒血症有退热作用。曲安奈德能使红细胞和血红蛋白含量增加，升高血小板数并提高纤维蛋白原的浓度，缩短凝血时间，降低血嗜酸粒细胞和淋巴细胞计数。

4.对代谢的影响

本药有糖皮质激素作用，可升高血糖，促进蛋白质分解等作用。但盐皮质激素活性低，对水电解质平衡几无影响，其排钾、保钠和储水作用明显弱于氢化可的松。

作用与用途^[3]

肌注40mg后于数小时内见效，经1～2日作用达高峰，作用可维持2～3周以上。临床用于各种皮肤病如过敏性皮炎、神经性皮炎、湿疹等，支气管哮喘、风湿性关节炎、慢性腰腿痛、肩周炎、腱鞘炎及眼科炎症等。

用法与用量^[3]

肌注：每次20～80mg，1～3周1次。

关节腔内注射：每次2.5～15mg。每日不得超过30mg，每周总量不超过75mg。2～7日1次。

气雾吸入：0.1%溶液，每日3次。

局部外用：0.025%软膏。

不良反应^[3]

副作用较少。易发生厌食、体重减轻、面潮红、抑郁、消瘦等，偶见全身性荨麻疹、支气管痉挛、月经紊乱和视力障碍等。关节腔注射时可有关节损害。其他见泼尼松。

注意事项^[3]

1.病毒性、结核性或化脓性眼病患者及伴有活动感染的关节炎患者禁用，孕妇不能长期应用。其他禁忌症见泼尼松。

2.并发细菌感染时，应与抗菌药合用。本品用于局部时如吸收过多，亦能产生全身不良反应。

3.本品不可用于静注。

4.其他见泼尼松项下。

制剂与规格^[3]

注射剂：醋酸酯1ml：5mg、1ml：10mg、1ml：40mg、5ml：50mg(混悬液)。软膏剂：10g：2.5mg。

制备^[1]

1）取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加入2-甲基吡啶300ml，醋酸泼尼松100g，室温搅拌10～15min，降温至-20℃，分批向反应液中加入的五氯化磷20g，搅拌10～15min，再向反应瓶中通入二氧化硫20g，温度保持在-20～-10℃，时间约1.5-2h，通入结束后，再保温反应1h，TLC检测，反应完全后，向反应液中缓慢滴入水2500ml，过滤，用少量水洗至中性，固体在60℃下烘干，得化合物II92g，即21-羟基孕甾-1，4，16(17)-三烯-3，11，20-三酮21-醋酸酯，质量收率：92％，HPLC纯度：98％。

2）向反应瓶中加入丙酮1000ml，化合物II50g，室温搅拌下溶清，加入甲醛10ml，降温至-10～-5℃，将高锰酸钾溶液(称取高锰酸钾24g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温，反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层45～50℃负压浓缩丙酮至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物III47.5g，即16，17ɑ-二羟基孕甾-1，4，-二烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：95％，HPLC纯度：97％。

3）取三口反应瓶，通入氮气保护，向反应瓶中加丙酮750ml，化合物III50ml，搅拌20min，加入浓硫酸1.5ml，然后升温至40～45℃下反应1h，反应完全后，向反应液中加入碳酸钾溶液(2.5g碳酸钾溶于25ml水中)，调节PH＝6～7，转入浓缩瓶中，反应瓶用少量丙酮洗涤，合并反应液，开始负压浓缩至干，加水750ml析晶，过滤，烘干，得化合物IV50.5g，即16α，17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：101％，HPLC纯度：96％。

4）向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物IV50g，无水氯化锌30g，搅拌下完全溶清，降温至10～15℃左右，分批缓慢向反应液中加入硼氢化钾固体8g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH不变，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物V48.5g，即11β-羟基-16α，17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，重量收率97％，HPLC纯度96％。

5）取三口反应瓶，通入氮气保护，加入二甲基甲酰胺300ml，吡啶100ml，化合物V50g，搅拌不能全溶，降温至-10℃左右，加入对乙氧基苯磺酰氯50g，加入后搅拌约3～4min，通入二氧化硫约2g，反应液慢慢溶清，反应毕，将反应液慢慢倒入降温至0℃的3000ml水中，析晶，搅拌30min，0℃以下静置3h以上，过滤，水洗至中性，烘干，得化合物VI46g，即16α，17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，重量收率92％，HPLC纯度96％。

6）向三口反应瓶中加入甲醇500ml，二氯甲烷200ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VI50g，搅拌溶清，降温至-10℃左右，向反应液中滴加氢氧化钾甲醇溶液(4g氢氧化钾溶解于100ml甲醇中)，反应1h，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得化合物VII42g，即21-羟基-16α，17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮，重量收率：84％，HPLC纯度96％。

7）向三口反应瓶中加入丙酮1000ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物VII50g，降温至0℃左右，加入溴化二甲基溴代硫50g，继续搅拌10min，滴加3wt％硫酸水溶液200ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入10wt％亚硫酸钠水溶液100ml，接着加入10wt％碳酸钠水溶液600ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，负压浓缩至无丙酮，加入水1000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VIII48.5g，即21-羟基-9，11-环氧-16α，17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1，4，-三烯-3，20-二酮，重量收率97％，HPLC纯度95％。

8）向聚四氟反应瓶中投入58wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液550ml，搅拌，降温至-10℃以下，投入化合物VIII50g，于-10～-5℃恒温搅拌反应15h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得终产物IX粗品48.5g，即9-氟-11β，21-二羟基-16a，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，即曲安奈德，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得曲安奈德成品43g，重量收率86％，HPLC纯度99％以上。

参考文献

[1]CN201410455238.3一种曲安奈德的制备方法

[2]曲安奈德的药理作用与临床应用

[3]实用药物手册