醋酸氟轻松的制备

背景及概述^[1]

醋酸氟轻松又名氟轻松醋酸酯，化学名6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-16α，17α-[(1-甲基亚乙基)双氧]孕甾-1，4-二稀-3，20-二酮-21-醋酸酯，是临床上常用的强效外用抗炎糖皮质激素药物，被广泛应用于各种皮炎、湿疹、牛皮癣、红斑狼疮、扁平苔藓及骨性关节炎等疾病的治疗。

作用与用途^[2]

本品为含氟的糖皮质激素。局部外用可使真皮毛细血管收缩。由于能抑制DNA的合成而影响细胞代谢，因而能抑制表皮细胞的增殖或再生。也能抑制结缔组织内纤维细胞的新生和色素细胞的生成。还可稳定细胞内溶酶体膜，防止细胞内溶酶体酶释放组胺而引起组织损伤，外用易从皮肤吸收。具有抗炎、止痒、抗增生及免疫抑制作用。

外用后可经完整皮肤吸收，吸收程度受多种因素影响，如制剂的基质、病肤的病理情况及是否封包用药等。吸收后与血浆蛋白结合。主要在肝脏代谢，经肾脏排泄。

用于接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、日光性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔癣及皮肤瘙痒症等。

用法与用量^[2]

局部外用：用本品0.025%软膏或乳膏均匀涂于患处，每日2～3次。1周总量不超过12.5mg。封包仅适于慢性肥厚或掌跖部位的皮损。

不良反应^[2]

长期或大面积应用，特别是采取封闭疗法时可因吸收而致全身不良反应，临床症状包括库欣综合征、高血糖症、糖尿等。长期或大面积应用也可引起皮肤萎缩、毛细血管扩张、痤疮样皮炎、口周皮炎、毛囊炎及可诱发皮肤感染和加重感染性皮肤病。

注意事项^[2]

1.对本品过敏者及对结核性、病毒性、真菌性和细菌性皮肤患者禁用。孕妇、哺乳期妇女慎用。婴儿也应慎用。

2.皮肤病并发细菌感染者，应并用抗菌药物。

3.不宜用于大面积破损皮肤，也不能长期或大面积使用，以免吸收中毒。

4.长期每日涂用多次，可致耐药性，故涂药次数不要过多，可间歇用药。

制剂与规格^[2]

软膏剂或乳膏剂：0.025%，10g：2.5g、20g：5mg。

制备^[3]

1）在反应瓶中加入10g的氯化物，2ml的高氯酸，120ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NBS9g，保持在5-10℃下反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，得到卤化物，加入10％碳酸钠水溶液中和到pH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，醋酸中和到pH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.2g。

2）脱氢反应

斜面培养基(％)：葡萄糖1.3，酵母膏1.3，琼脂2.0，以及余量的蒸馏水，pH7.0-7.2，用于斜面培养。

发酵培养基(％)：葡萄糖1.0，酵母膏0.16，KH2PO40.25，玉米浆0.1，以及余量的蒸馏水，pH7.0-7.2，用于一级、二级培养和最终的生物脱氢反应中。

斜面培养：将斜面培养基分装于15mL的试管中，灭菌30min后摆成斜面。斜面于37℃培养箱中放置2d，观察无染菌情况即可进行接种。接种后斜面于30℃下培养2d，然后置于4℃冰箱中保存。

一级培养：从生长良好的简单节杆菌斜面上取菌体，接入装有30ml培养基的250mL三角瓶中，30～34℃，180r/min振荡培养24小时。

二级培养：将完成一级培养后的发酵液以5％接种量接入装有150ml培养基的1000mL二级种子培养三角瓶中，以同样的条件进行二级培养，二级培养时间为24小时。

底物转化率的测定：转化率用反应过程中转化为产物的底物质量占初始底物总质量的百分比来表示。采用HPLC测定，分离柱为C18柱，检测波长为240nm，流动相是乙腈∶水(体积比)＝60∶40的溶于流速为1.5mL/min。采用面积归一法计算底物转化率。

3）将简单节杆菌(AS1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将溶解于二氧六环的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为82.1％。

4）将10g脱氢物溶于60ml吡啶与20ml三乙胺的混合溶剂中，滴加入9ml对甲苯磺酰氯，反应液加热至70℃计时反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束后稀释于800ml冰水中，放置两小时后过滤出料，得7.4g脱水物。

5）上氟反应

在惰性气体中，将50g脱水物加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光，在85～95℃下继续搅拌2～3小时，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将其冷却至20℃。随后，用240ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，加入250mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌下通入氮气，降温到-5℃，加入NFTh氟化剂44g，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，利用三乙胺调节pH为中性，将溶液稀释于冰水中，过滤干燥，得46g6-氟物。

6）反用瓶中加入9.7g的6-氟物，60ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到9.5g的双氟物。

7）将4g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(10ml：10ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加入6.7g双氟物和300ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-8℃，加入0.5ml甲酸，快速搅拌下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在10℃以下反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，加入50ml10％亚硫酸钠水溶液，搅拌下升温至30℃，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得6.3g双氟氧化物。

8）酯化反应

在反应瓶中加入1.0g的双氟氧化物，加入20ml二甲基甲酰胺，搅拌条件下升温至80℃，加入1.0g醋酸钾反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，过滤，干燥，得到0.94g的双氟酯化物。

9）将5.8g酯化物和200ml丙酮加入反应容器中，通入N₂，搅拌溶解，在20℃下加入3.7ml浓盐酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，待反应结束，加入10％的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得6.3g粗品醋酸氟轻松，甲醇中重结晶得到5.6g精品醋酸氟轻松。

参考文献

[1]CN201610555865.3一种醋酸氟轻松的制备方法

[2]CN201410457342.6一种醋酸氟轻松粗品的精制工艺

[3]实用药物手册