3-(甲基硒基)-L-丙氨酸的制备方法

背景及概述^[1]

3-(甲基硒基)-L-丙氨酸又叫L-硒甲基硒代半胱氨酸。世界上大部分地区缺硒，我国72%的地区都属于缺硒地区，需要补硒。然而，人们在日常膳食中获取的硒有限，远不能满足人体对硒的需求，迫切需要补充硒营养强化剂来实现补硒的目的。常用的硒营养强化剂是3-(甲基硒基)-L-丙氨酸(或R-构型)，它是第21种人体必需氨基酸—L-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物，它广泛存在于黄芪、大蒜、洋葱和椰菜等植物以及富硒酵母中，具有化学结构明确、毒性小、生物利用率高、补硒效果好等优点，不仅对多种肿瘤（如乳腺癌，前列腺癌，肝癌等）有预防作用，而且对癌症治疗有辅助作用，具有广阔的应用前景。2002年，硒-甲基硒代半胱氨酸被美国FDA认定为最新一代硒源类饮食补充剂；2009年3-(甲基硒基)-L-丙氨酸被我国卫生部批准为新型营养强化剂（食品添加剂新品种2009年第11号公告）。

制备^[1]

一种制备3-(甲基硒基)-L-丙氨酸的方法，包括以下步骤：

（1）制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：

a）酯化：在装有电动搅拌器、回流冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的反应烧瓶中，加无水甲醇400 mL，冰浴冷却到0℃下，开动搅拌，缓慢滴加新蒸氯化亚砜80 mL，滴加过程中体系温度不超0℃，滴加完毕后，继续搅拌1 h，然后加入L-丝氨酸50g（分批加入），加完后，恒温搅拌反应45 min，再升至室温反应1 h，然后回流3 h（TCL检验L-丝氨酸反应完全），减压浓缩至小体积，边搅拌边加入乙酸乙酯200 mL，有白色沉淀析出，抽滤，烘干，得产品68 g（中间体1，即L-丝氨酸甲酯盐酸盐），收率92%，m.p.159-161℃, [ɑ]_D²²=+4.5（C2.0，CH₃OH）；

b）环化：在装有电动搅拌器、回流冷凝管的反应烧瓶中，加入甲醇500 mL，金属钠10 g，待钠完全溶解后，加入62.2 g中间体1，搅拌加热回流1 h，冷至室温后，过滤，滤液浓缩至小体积加入甲苯500 mL，再浓缩至甲醇除去，剩余物回流12 h，停止反应，减压蒸除溶剂得棕色油状物，加入甲醇100 mL回流20 min，冷却至室温，过滤，得淡黄色固体40.6g（中间体2），收率52.3%，m.p.229.3-230.1℃，不用提纯，直接用于下一步反应；

c）氯化：在装有电动搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中，加入氯化亚砜300 mL，冰浴冷却下，缓慢加入40 g步骤b）所得中间体2，搅拌均匀后，慢慢升至室温搅拌1 h，再继续升温至37℃搅拌1 h，冷却至室温，加入无水乙醚300 mL稀释，过滤，乙醚洗涤两次，通风橱中放置，待氯化亚砜挥发完后，水洗，过滤，干燥，得淡黄色3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪产品45 g，收率94.5%，m.p.241℃。

（2） 制备甲硒醇钠：向装有搅拌器和氮气导气管的三口烧瓶中，加入1000 mL甲醇和10.0 g金属钠，在氮气氛围、搅拌条件下，待钠溶解后，加入21.0 g硼氢化钠，混合均匀后，滴加41.2 g二甲基二硒醚，滴完后，于58~60℃下搅拌反应1 h，即得含甲硒醇钠的反应体系；

（3）亲核取代：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入48.0 g步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流3 h，通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全，趁热过滤，取滤液于0~5℃下放置12h，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗、烘干，得粗产品57.6 g，即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪（无需提纯）；

（4）水解：取步骤（3）所得粗产品50.0 g，加入500 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中，在搅拌条件下，加热回流3 h，通过TLC检测(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；减压蒸干溶剂，至游离的HCl完全除去，得到白色固体，用200 mL水溶解后，滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0，于0~5℃下放置12 h，过滤，滤饼水洗，再用水-乙醇（1:1）重结晶，得产品3-(甲基硒基)-L-丙氨酸45.4 g，收率为82.5%。

合成路线如下：

对步骤（4）所得产品进行物性分析及结构表征，结果如下：

m.p.179.5-180.2℃；[ɑ]_D²⁰=-14.0゜(C=1,H₂O)。

元素分析(% )，实测值：C 26.27； H 5.036； N 7.794，理论值： C 26.39； H4.98；N 7.69； ESI-MS，m/z : [M+H]+ 实测值183.9874；理论值183.9877。

IR(KBr,cm^-1)3330(N-H),3136-3020,2920(C-H),2710-2500,1623(C=O),1570,1482,1410(C-O),1380(C-H)。

¹HNMR (D₂O,300MHz),δ(ppm):4.10 (t,1H,-CH-) , 3.08 (dd, 2H,-CH2-) ,2.00(s,3H,-CH3 )；

¹³CNMR(D₂O),δ(ppm):173.4(-COOH),53.8(-CH-),25.0(-CH2-),4.53( -CH3 )；

⁷⁷SeNMR (D₂O),δ(ppm): 240.0(SeCH3 )。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911063801.1 一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法