环丁基肼盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

环丁基肼盐酸盐是一种医药中间体，可由环丁酮和肼基甲酸叔丁酯通过两步制备得到。有文献报道环丁基肼盐酸盐可用于制备一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。

制备^[1]

步骤一、N-(环亚丁基氨基)氨基甲酸叔丁酯

向环丁酮(2.0mmol)的庚烷(2mL)溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(2.2mmol)，并将反应加热至回流并搅拌2小时。减压除去挥发物，得到标题化合物(2.0mmol，100％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.61分钟，m/z185.0[M+H]⁺。

步骤二、环丁基肼盐酸盐

将N-(环亚丁基氨基)氨基甲酸叔丁酯(0.27mmol)溶于THF(5mL)中并加入二甲基硫化物硼烷(0.46mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。当TLC显示起始材料消耗时，真空除去溶剂。将残余物溶于氯化氢-甲醇溶液(7.6mL)中，将反应物加热回流并搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.27mmol)，为淡黄色胶状物，其未经任何进一步纯化即使用。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ):3.66-3.54(m,1H),2.16-1.97(m,4H),1.83-1.64(m,2H)。

应用^[1]

CN201680073031.7报道了环丁基肼盐酸盐用于制备一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂5-氨基-1-环丁基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑-4-甲酰胺。步骤如下：

步、5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-环丁基-吡唑-4-甲腈

通用程序H：向含2-[(4-溴苯基)-甲氧基-亚甲基]丙二腈(1.0当量)和TEA(3.0当量)的EtOH(0.6M)溶液中加入相应的肼衍生物(1.2当量)，然后在100℃下搅拌2-14h。减压下除去挥发物。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱进一步纯化，得到所需的化合物。使用上述通用程序H，通过硅胶快速柱色谱纯化，用20-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱后，使环丁基肼盐酸盐(0.25mmol)和2-[(4-溴苯基)-甲氧基-亚甲基]丙二腈(0.21mmol)得到标题化合物(0.14mmol)，为白色固体。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.95分钟，m/z317.0[M]⁺。

第二步、N-[[4-(5-氨基-4-氰基-1-环丁基-吡唑-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺

通用程序K：将卤素衍生物(1.0当量)、Molander盐(1.0当量)，碳酸铯(3.0当量)和XPhos(0.1当量)在THF和水(10：1，0.06M)中的混合物通过向其中鼓入氮气15分钟来脱气。然后加入乙酸钯(0.05当量)，并通过向其中鼓入氮气5分钟使混合物再次脱气。然后将混合物加热至85℃16h，经过滤。用DCM冲洗滤饼。向滤液中加入水并分层。用DCM(×2)萃取水层。合并的有机萃取物经相分离器过滤，然后减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱进一步纯化，得到所需的化合物。按照通用程序K，用5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-环丁基-吡唑-4-甲腈(0.14mmol)和三氟-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]硼烷钾(0.19mmol)得到标题化合物(0.13mmol)，为白色粉末。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.67分钟，m/z402.2[M+H]⁺。

第三步、5-氨基-1-环丁基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑-4-甲酰胺

通用程序L：向含腈衍生物(1.0当量)的EtOH/水(2：1，0.8M)溶液中加入氢化(二甲基亚膦酸kP)[氢双(二甲基膦基-kP)]铂(II)(0.07g，0.163mmol)。将混合物在80℃下加热过夜，然后减压浓缩。然后将残余物在DCM和水之间分层。将水层用DCM(×3)萃取。合并的有机萃取物经相分离器过滤，然后减压浓缩，以得到所需的粗酰胺。按照通用程序L，用N-[[4-(5-氨基-4-氰基-1-环丁基-吡唑-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.05mmol)得到标题化合物，为白色粉末。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.46分钟，m/z420.3[M+H]+。UPLC-MS(ES+，长酸性)：3.29分钟，m/z420.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.74(t,J＝6.2Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.50-7.41(m,5H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.30(s,2H),4.81-4.73(m,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.33-2.26(m,4H),1.78-1.69(m,2H)。

参考文献

[1][中国发明]CN201680073031.7可用作激酶抑制剂的化合物