阿扎西隆的作用特点和制备方法

背景及概述^[1]

阿扎西隆(azasetron)，商品名为Serotone®，化学名：(±)-N-(1-氮杂双环〔2.2.2〕辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺盐酸盐.由吉富制药和日本烟草公司共同研究开发，于1994年在日本首次上市。阿扎西隆为强效、高选择性、使用安全、副作用低的5-HT3受体拮抗剂，用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗和手术后引起的恶心和吐。该药的特点是不仅能有效抑制急性恶心和呕吐，而且对延迟性恶心和呕吐的疗效更佳。阿扎西隆的合成主要是以5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经硝化、与氯乙酰氯发生缩合、环合反应，再经甲基化、水解、氯化、胺解和成盐制得产物。

作用特点^[2]

本品为五羟色胺3型(5-HT₃)受体拮抗剂类止吐药。它具有强效、选择性地拮抗5-HT3受体的作用，而没有多巴胺受体拮抗作用。本品与5-HT3受体有高度亲和力，作用强度较甲氧氯普胺(Metoclopramide)强约410倍，为恩丹西酮(On-dansetron)2倍，几乎与格拉司琼(Granisetron)等同。

功能主治^[2]

适用于治疗由服用抗恶性肿瘤药(顺铂等)引起的恶心、呕吐等消化道症状。

用法与用量^[2]

成人常用量为：静脉注射，每日1次，每次10mg。

不良反应^[2]

1.神经系统方面偶有头痛、头重、焦虑、烦躁感。

2.消化系统偶有口渴。

3.循环系统偶有脸部苍白、发冷、心慌。

4.肝脏仍有AST、ALT值升高。

5.皮肤偶有发疹

6.其他：偶有发热、畏寒、疲倦感、双足痉挛。

注意事项^[2]

1.本品只限用于治疗抗恶性肿瘤药(顺铂等)引起的恶心、呕吐。

2.本品主要自肾脏排泄，因老年人肾功能减退，使用本品后持续血药浓度较高，可能易出现头痛、头重等不良反应。故老年人使用时须注意观察其状态，一旦发生不良反应，应减量(例如减至5mg)。

3.孕妇或哺乳期妇女应慎用。

4.小儿使用的安全性尚未确立，故小儿禁用。

5.本品使用时要注意以下几点：本品见光易分解，启封后应立即使用，注意避光。本品与碱性注射剂混合易发生浑浊或析出结晶，故应该用生理盐水与本品混合使用。

制剂规格^[2]

注射剂：每支安瓿含本品10mg。

制备^[2]

1）5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2)的制备

于500mL三颈瓶中依次加入15.2g(0.1mol)水杨酸甲酯、160mL冰乙酸、17mL(约0.2mol)浓盐酸，搅拌溶解，在室温下滴加12.5mL(约0.12mol)30%过氧化氢，反应2h，倾入冰水中，析出白色固体，抽滤，水洗，真空干燥，得白色粉末15.4g，收率：83%，mp44～47℃(文献mp48℃).

2）5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(3)的制备

将化合物(2)37.4g(0.2mol)溶于100mL浓硫酸中，搅拌，冰水浴冷却，于0～5℃缓慢滴加9.2mL(约0.27mol)硝酸和9.2mL硫酸组成的混酸，加毕，继续反应1h，倾入碎冰中，析出黄色固体，抽滤，水洗，醇洗，得浅黄色粉末43g，收率：93%，mp159～162℃(文献mp164℃，收率：86%).

3）3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(4)的制备

将500mL四颈瓶分别安装机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗，加入9.8g(0.04mol)化合物(3)、200mL甲苯及9.5g(0.17mol)铁粉，快速搅拌，加热，约20min滴加盐酸水溶液(V∶V=1∶10)40mL，维持微回流状态至反应完全(1～2h)，通过温热硅藻土抽滤，分出甲苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发至干，得浅灰色粉末8g，收率：94%，mp86～89℃.乙醇重结晶得灰白色小片晶，mp89～91℃(文献mp92～93℃，收率：79%).

4）6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸甲酯(5)的制备

将8.9g(44mmol)化合物(4)溶于200mL氯仿中，加入100mL饱和碳酸氢钠，搅拌，冷却至10℃以下缓慢滴加6.0g(53mmol)氯乙酰氯的10mL氯仿的溶液，继续反应2h，分出氯仿层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发至干得中间体5-氯-3-氯乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯，用70mLDMF溶解，加入6.0g无水碳酸钾，在70℃搅拌反应2h，冷后倾入冰水中，抽滤，水洗，乙醇洗，得白色粉末(5)10g收率：93%，mp237～240℃(文献收率：90%，mp239～241℃).

5）6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸甲酯(6)的制备

于250mL三颈瓶中依次加入9.7g(40mmol)化合物(5)和50mLDMF，搅拌使溶，再加入8.3g(60mmol)无水碳酸钾，滴加7.6g(60mmol)硫酸二甲酯，室温反应2h，然后缓慢升温至50℃，再反应1h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤，水洗，醇洗.得白色粉末(6)9.6g，收率：93%，mp148～150℃(文献mp150～152℃，收率：82%).

6）6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸(7)的制备

于250mL三颈瓶中加10.2g(40mmol)化合物(6)、60mL乙醇及100mL5%氢氧化钠，搅拌过夜，旋转蒸发回收大部分乙醇，剩余物冷却，用1∶1盐酸酸化，抽滤，水洗，干燥，得白色粉末(7)8.9g，收率：92%，mp237～238℃，乙醇重结晶得白色针状结晶，mp237～239℃(文献mp236～238℃，收率：81.5%).¹H-NMR(DMSO-d6)δ：3.287(s，3H，-CH3)，4.730(s，2H，-CH2CO)，7.355，7.410(dd，2H，Ar-H)，Ca.13.4(s，1H，-COOH).IR(KBr)νcm^-1：3441，3100～3005，1733，1657，1582，1469，1439，1192，1088.

7）6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰氯(8)的制备

于500mL三颈瓶中依次加入7.3g(30mmol)化合物(7)、100mL1，2-二氯乙烷、4.5mL(约60mmol)二氯亚砜和2滴DMF，搅拌，60℃反应2h，降温，驱除系统中的氯化氢和二氧化硫等刺激性气体后，充分旋转蒸发至干，得微黄色疏松固体(8)，直接用于下步反应.

8）阿扎西隆盐酸盐(1)的合成

将上步得到的化合物(8)加入250mL氯仿中，振摇溶解，再加5.0g(0.025mol)3-氨基喹宁环二盐酸盐及13g(0.125mol)无水碳酸钠，室温搅拌2d，加水100mL，分出氯仿层，再用氯仿(100mL×3)提取水层，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，回收氯仿，乙醇-异丙醚重结晶，无水乙醇溶解，加浓盐酸成盐，抽滤，醇洗，干燥，得白色粉末晶(1)6.3g，收率：65%〔文献mp305℃(分解)，收率：82%；文献mp281℃(分解)〕.

参考文献

[1]张雅芳,赵冬梅,杨淑敏,徐冰珠.5-HT_3受体拮抗剂阿扎西隆的合成[J].中国药物化学杂志,2000(02):62-64.

[2]新编抗肿瘤药物手册