（1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷（5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛）

【背景及概述】^[1][2][3]

1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷化学式C11H8FNO，分子量189.18600，别名5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，为富马酸沃诺拉赞合成中间体。富马酸沃诺拉赞(TAK-438，Vonoprazan fumarate)是一种属于钾离子(K+)竞争性 酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对 H-K-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作 用。临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡 或复发性十二指肠溃疡；根除幽门螺杆菌，辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃 MALT淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。如果吸入，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【合成】^[2]

1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷合成如下：以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴代、与丙二腈缩合、环合、脱氯、氰基 还原得到富马酸沃诺拉赞中间体1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷（5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛），其合成路线如下：

【应用】[3]

1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷（5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛）主要用于合成富马酸沃诺拉赞，是由日本武田 制药公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、 幽门螺杆菌根除等。于2014年12月26日在日本上市。其合成如下：以1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷（5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛）为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂、冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺形成席夫碱，硼氢化钠还原得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐，生成富马酸沃诺拉赞，其反应方程式如下：

或分以下几步进行沃诺拉赞合成：

S1. 1-[(2S)-2-吡咯烷羰基]-吡咯烷（5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛）(I)溶解于有机溶剂，与甲胺醇溶液搅拌6-8h反应生成亚胺，金属硼氢化物还原1-2h，经后处理得到式II化合物；

S2.将步骤S1.制备得到式II化合物溶于有机溶剂，冰浴与Boc酸酐搅拌反应1-2h，经后处理得到式III化合物；

S3.将步骤S2.制备得到式III化合物溶于有机溶剂，加入氢化钠和冠醚，加入3-吡啶磺酰氯，搅拌反应1-2h，经后处理得到式IV化合物；

S4.将步骤S3.制备得到式IV化合物在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反应得到式V化合物；

S5.将步骤S4.制备得到式V化合物溶解于有机溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(VI)，反应过程如下：

【主要参考资料】

[1] 李剑峰;李海超;周文.富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和制备富马酸沃诺拉赞的方法. CN201610510427.5，申请日2016-06-30

[2] 南红燕;孙滨;伊茂聪;马庆双;王晓光.富马酸沃诺拉赞的制备方法. CN201610703217.8，申请日2016-08-22

[3] 卢翔;张元元;霍立茹;李战;赵卿;周静;张慧;陆滢炎.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法. CN201510518922.6，申请日2015-08-21