左布诺洛尔的应用

背景及概述^[1][2]

左布诺洛尔，化学名：消旋-5-[3-叔丁氨基-2-羟丙氧基]3,4-双氢-1-(2H)萘酮，英文名称：Levobunololhydrochloride，分子式是C17H25NO3，分子量327.85。左布诺洛尔是一类非选择性β-受体阻滞剂，对开角型青光眼具有良好的治疗效果，已被美国FDA列为治疗青光眼的首选药物。左布诺洛尔作为一种手性药物，现有的合成路线包括手性拆分(中国药物化学杂志，2010，20，1，32)或直接不对称合成(US5426227A；中国药物化学杂志，2003，13，3，166)，但是，采用手性拆分法制备左布诺洛尔普遍存在拆分后合成效率不高的问题，直接不对称合成左布诺洛尔通常采用手性环氧氯丙烷作为原料，由于环氧氯丙烷分子与亲核试剂反应时，有2个反应位点(1位和3位，对消旋环氧氯丙烷来说，1位和3位反应得到的产物一致；但是对手性环氧氯丙烷来说，1位和3位反应得到的产物的立体构型发生翻转)，存在区域选择性差造成光学纯度难以控制的问题。

左布诺洛尔

应用^[3]

左布诺洛尔为非选择性β-肾上腺受体阻断剂，对β1和β2受体均有阻断作用。左布诺洛尔的阻断受体作用比它的右旋异构体强60倍，但直接心肌抑制作用相同，因此左旋异构体——左布诺洛尔被采用。左布诺洛尔无明显局麻作用及内在拟交感作用。

左布诺洛尔目前在临床上主要用于制备滴眼液，左布诺洛尔滴眼液对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，手术后未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用左布诺洛尔滴眼液滴眼可进一步增强降眼压效果。

左布诺洛尔眼用即型凝胶制备方法

将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入左布诺洛尔，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得左布诺洛尔眼用即型凝胶。

制备^[2]

将32g1,5-二羟基萘、400g水、80g异丙醇、0.16g钯碳和40.8g甲酸钠混合，在常压条件下加热至60℃进行还原反应9h，向所得体系中加入12g氢氧化钠，搅拌，趁热抽滤，用质量浓度为31％的工业调节所得滤液的pH值为2，析出固体后抽滤，采用甲醇和水的混合物(甲醇和水的体积比为2:1)对所得滤饼进行重结晶，真空干燥，得到5-羟基-1-四氢萘酮23.7g，液相纯度大于99％，收率73.1％。

将8.1g5-羟基-1-四氢萘酮、39.5g甲醇、2g氢氧化钠和6.44gS-1-叔丁基-环氧基甲基胺混合，在20℃条件下进行取代反应12h，将所得体系蒸干，采用乙酸乙酯和水的混合物80mL(乙酸乙酯和水的体积比为1：1)对所得剩余物进行萃取，分离水层和有机层，将所述有机层蒸干，向剩余物中加入氯化氢的乙醇溶液(60mL，其中，氯化氢的摩尔浓度为1mol/L)，在20℃条件下搅拌1h，抽滤，采用乙醇对所得滤饼进行重结晶，真空干燥，得到左布诺洛尔11.5g，液相纯度大于99％，ee值大于99％，收率73.1％。

主要参考资料

[1] 廖新成, 武现丽, 屈凌波, & 王文洲. (2003). 盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进. 中国药物化学杂志, 13(3), 166-167.

[2] 吕露, 赵滟萍, 丁聪, 吴亚天, 张劲松, & 姜坤等. (2010). 盐酸左布诺洛尔的合成研究. 中国药物化学杂志, 20(1), 32-35.

[3] 钟建光, & 张惠成. (1998). 盐酸左布诺洛尔治疗慢性开角型青光眼的疗效观察. 临床眼科杂志, 006(005), 331-332.