钙泊三醇一水合物纳米晶体的制备和制剂

背景及概述^[1-2]

钙泊三醇是维生素D类物质，钙泊三醇以两种晶态形式无水物和一水合物。钙泊三醇一水合物的药效学性质与维生素D3活性代谢产物骨化三醇相似，但不易引起高钙血症。本品可抑制人体角化细胞的增生与分化，治疗局限性牛皮癣有较佳临床效果，其临床疗效优于倍他米松戊酸酯和地蒽酚。临床用于治疗牛皮癣 (银屑病)。

纳米晶体制备^[1]

钙泊三醇一水合物纳米晶体在悬浮液中或者在最终的药物产品中不会随时间显著地降解成24-表钙泊三醇或其他钙泊三醇的降解产物。钙泊三醇一水合物纳米晶体的制备如下：

将4g泊洛沙姆188及4g油酸异丙酯溶解在196ml实验室水中，同时搅拌，并加入合适量的NaOH将pH调整至8.5。

将3.5g 2mm玻璃球称重到配备螺帽的小瓶中。将0.035g钙泊三醇一水合物加入到每一小瓶中，然后将1.05g 2％泊洛沙姆188及2%油酸异丙酯的溶液加入到每一小瓶中。在定轨振荡器上2000转/分钟振荡，来研磨钙泊三醇一水合物。

研磨后，用24.0g实验室水pH8.5洗涤用于研磨的小瓶和玻璃球，并将钙泊三醇一水合物悬浮液倒入蓝盖瓶中。将悬浮液转移到EmulsiflexC3(Avestin)高压均化器中，将蓝盖瓶用4.9g实验室水pH8.5洗涤。在500巴进行高压均化10分钟，在1000巴进行10分钟和1400巴进行10分钟。高压均化后，用4.9g实验室水pH8.5洗涤Emulsiflex装置的圆筒，然后使用ZetasizerNanoZS90、通过动态光散射测定颗粒大小分布，为200-600nm，平均颗粒大小为350-400nm。通过拉曼光谱学，将纳米晶体的拉曼光谱与没有进行纳米化的钙泊三醇一水合物的拉曼光谱比较，确定得到的纳米晶体为钙泊三醇一水合物。

纳米晶体乳膏制剂^[1]

通过在80℃熔化聚乙二醇1000单鲸蜡基醚、十六醇十八醇混合物、液体石蜡、油酸异丙和白软石蜡制备下表2-1中显示组成的乳膏。通过在80℃将磷酸氢二钠二水合物和氯化氯丙烯基六甲撑三铵(chloroallylhexaminiumchloride)溶解于纯化水中来制备水相。在搅拌下将甘油加入到溶液中，并根据需要，将混合物的pH用1NHCl或NaOH调整至8.5。

在均化下将水相与脂质相混合，并冷却至55℃。在强烈搅拌下加入剩余的水，并在低速搅拌下将所得乳膏冷却至25℃。

在＜30℃，将合适量的调整至含有50μg/g钙泊三醇一水合物的钙泊三醇一水合物纳米悬浮液加入到乳膏中搅拌30分钟。将得到的乳膏装入管中并储存待用。

表2-1

参考文献

[1] [中国发明] CN201810884644.X 钙泊三醇纳米悬浮液

[2] 新全实用药物手册