3，5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮的制备和应用

发布日期:2020/6/12 11:39:47

背景及概述^[1]

3，5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮可作为医药合成中间体，如可用于制备5-溴-3-(4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮，可由1，2-二氯苯和草酰溴反应制备。

制备^[1]

向装配有磁搅拌器和回流冷凝管的250-mL三颈圆底烧瓶加入1，2-二氯苯(100mL)和草酰溴(60.6g；281mmol)。向此溶液加入甲氨基乙腈(7.01g；65.8mmol)，然后在氮气下将反应加热至80℃。18h后，使所得混合物冷却至室温，在减压下蒸发，然后通过快速色谱纯化所得剩余物，得到3，5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(2.87g，16％)，为灰白色固体：mp94-95℃；MS(ESI+)m/z267(M+H)。

应用^[1]

3，5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮可用于制备下述化合物18。

化合物18是一种BTK抑制剂。Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。而且，Btk缺陷小鼠还能抵抗形成胶原诱发性关节炎并能对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的蛋白质系治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗若干自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk抑制剂可以被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。