环扁桃酯的制备和使用说明

背景及概述^[1-2]

环扁桃酯(cyclandelate)又名安脉生、抗栓丸，化学名称为3，3，5-三甲基环己醇-dl-扁桃酸酯，是由爱尔兰Elan公司研发的优良血管扩张药。环扁桃酯用于治疗高血压、四肢末梢血管障碍等心脑血管疾病，能够起到活络神经、减少血凝等作用，是目前临床上广泛使用的常备药之一。

药理毒理^[1]

结构类似于罂粟碱。单次或连续给药均可增加脑、心、肾及四肢血流量。能直接松弛血管平滑肌使血管扩张，对脑、肾、血管及冠状动脉有选择性的持续扩张作用，从而使血流量增加。作用较罂粟碱弱而持久。本品尚能促进侧支循环。对呼吸、心率、心排血量、心肌氧耗量、血压等几无影响。

药代动力学^[1]

口服吸收快而完全，10～15分钟起效，1.5小时血浓度达峰值，可维持4～6小时。绝大部分由尿排出，约5%从粪便排出。

适应症^[1]

用于缺血性脑血管疾病、脑动脉硬化症、脑外伤后遗症、肢端动脉痉挛症、手足发绀、闭塞性动脉内膜炎、内耳眩晕症等。

不良反应^[1]

可引起恶心、呕吐、食欲不振、上腹部不适，有时面部潮红、眩晕、头痛、皮疹、瘙痒症、口干、心悸、低血压、麻木感、震颤、心动过速、出汗等。

禁忌^[1]

脑血管意外重症急性期、孕妇及哺乳期妇女禁用。

注意事项^[1]

严重闭塞性冠状动脉和脑血管疾病、青光眼、出血或有出血倾向的患者慎用。

制备^[2]

1.苯乙酮酸乙酯(2)的合成

在250mL三口烧瓶中加入二氯甲烷100mL、无水三氯化铝13.3g(0.1mol)和苯8.6g(0.11mol)，在充分搅拌下，用恒压滴液漏斗将13.6g(0.1mol)草酰氯单乙酯缓慢加入到反应器中，边反应边用稀的氢氧化钠溶液吸收尾气，滴加完毕后维持室温搅拌30min，加热至40℃继续搅拌反应4h。反应完毕后，将反应液冷至室温，于冰水浴下缓慢滴加1.4mol·L^-1稀盐酸溶液(100mL)，用分液漏斗分出有机层，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，用质量分数5%碳酸氢钠水溶液(30mL×2)和水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到黄色油状液体(2)14.4g，收率81.1%。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ:1.41(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.46(q，J=7.2Hz，2H，OCH2)，7.50～8.03(m，5H，Ar-H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ:14.0，62.4，128.9，129.9，132.2，134.9，163.9，186.5。IR(film)σ:2978，1738，1670，1599，1452，1322，1200，1178，751，686cm^-1。

2.顺式3，3，5-三甲基环己醇苯乙酮酸酯(3)的合成

在500mL的三口烧瓶中加入甲苯200mL、3，3，5-三甲基环己醇71.1g(0.5mol)和质量分数18%甲醇钠溶液18.9g(0.063mol)，搅拌均匀，将89.1g(0.5mol)化合物2滴加到反应器中，滴加完毕，室温搅拌30min，然后加热回流2h，边反应边蒸出反应生成的乙醇，待反应温度达到100℃时，停止反应。将反应液冷却至室温，加入80mL水，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色液体(3)118.5g，收率85.8%。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ:0.78～0.93(m，3H，CH3)，1.01～1.21(m，6H，2×CH3)，1.25～1.29(m，2H，CH2)，1.39～1.43(m，2H，CH2)，1.51～1.62(m，1H，CH)，1.71～1.82(m，2H，CH2)，4.44～4.51(m，1H，OCH)，7.26～7.92(m，5H，Ar-H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ:21.9，24.9，25.2，26.8，31.3，32.0，38.6，41.1，42.5，46.5，66.2，128.8，130.5，132.3，135.2，165.8，186.2。IR(film)σ:2971，1738，1676，1532，1397，1302，1219，1163，852，699cm^-1。

3.环扁桃酯(1)的合成

在250mL的三口烧瓶中加入150mL乙醇、27.6g(0.1mol)化合物3、7.8g(0.12mol)锌粉、7.6g(0.12mol)甲酸铵，加热回流2h。反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体(1)23.7g，收率85.6%，mp52～54℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ:0.71～0.79(m，3H，CH3)，0.80～0.91(m，6H，2×CH3)，0.95～1.01(m，2H，CH2)，1.32～1.39(m，2H，CH2)，1.46～1.58(m，1H，CH)，1.66～1.78(m，2H，CH2)，4.94～4.97(m，1H，OCH)，5.11(m，1H，Ar-CH)，7.25～7.42(m，5H，Ar-H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ:22.1，22.2，25.5，26.9，32.2，32.9，39.7，43.2，43.7，47.3，72.8，73.5，126.4，128.2，128.5，138.5，173.2。IR(KBr)σ:3466，2987，2943，1726，1612，1531，1308，1242，1183，1061，834，766cm^-1。

参考文献

[1]环扁桃酯胶囊说明书

[2]陈刚,张俊,李星,姚国新,朱锦桃.环扁桃酯的新合成路线的研究[J].中国药物化学杂志,2012,22(01):29-32.