阿柏西普的功效与作用

【概述】

阿柏西普是人血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)受体1和受体2胞外区结合域与人免疫球蛋白Fc段重组形成的融合蛋白，是一种新的抗VEGF药物，通过与VEGF紧密结合，降低血管通透性，进一步抑制新生血管的生成。美国食品药品监督管理局(foodanddrugadministra-tion，FDA)和欧洲药物管理局(europeanmedicinesa-gency，EMA)分别于2014年8月前相继批准了阿柏西普通过玻璃体注射治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿3个适应证。在肠癌领域，美国FDA和EMA分别于2012年先后已批准了阿柏西普联合5－氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康方案(5－fluorou-racil，leucovorin，irinotecan，FOLFIRI)通过静脉给药治疗对奥沙利铂为基础的化疗方案耐药或进展的mCＲC患者，且仍有相关的一些研究还在进行当中。

【作用机制】

VEGF家族成员VEGF－A、VEGF－B、VEGF－C、VEGF－D、VEGF－E和胎盘生长因子(PIGF)在CＲC血管形成过程中是不可或缺的关键因子，通过刺激血管内皮细胞的有丝分裂和迁移诱导血管形成。阿柏西普作为VEGF的可溶性诱饵受体，可与VEGF－A的所有亚型、VEGF－B及PIGF结合，阻断肿瘤组织中新生血管形成过程从而间接达到抗肿瘤的作用。研究发现阿柏西普与所有VEGF－A亚型的亲和力大于VEGF－A与其自身受体的亲和力，可有效防止VEGF结合并激活其受体。Papadopoulos等在体外实验中发现阿柏西普对VEGF－A的亲和力比同类药贝伐珠单抗对VEGF－A的亲和力高约100倍，可更有效地发挥抗肿瘤血管生成的作用。阿柏西普与PIGF也呈现出高亲和力，该作用可增强药物抗VEGF作用，减少肿瘤组织和血管细胞持续释放促进血管生成的因子，而且阿柏西普并不产生明显的缺氧作用，这可能是耐药率减少的原因之一。阿柏西普的半衰期约为6d，在循环中以1∶1比例来结合以上内源性配体形成稳定的复合物，该复合物在循环中的达峰时间为给药后24～48h，通过胞吞作用入胞，并在蛋白水解酶作用下清除。

阿柏西普是一种与所有形式血管内皮生长因子A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)紧密结合的融合蛋白。VEGF-A和PlGF都是与血管异常生长有关的蛋白质。通过与这些内源性的配体结合，此药能够抑制其与内源受体的结合与活化，从而减少新血管的生成和降低血管的通透性。此药是通过DNA重组技术在中国仓鼠卵巢细胞(CHOK-1)哺乳动物表达系统中产生的。 阿柏西普是用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)进行重组生产的人VEGF受体1和2细胞外段与人IgG1Fc段的融合蛋白，配置成等渗溶液用于玻璃体内注射。阿柏西普是二聚体的糖蛋白，蛋白相对分子质量为97kD，通过糖基化作用总相对分子质量为115kD。VEGF-A和胎盘生长因子(placentalgrowthfactor，PlGF)均属于VEGF家族，是一类血管生成因子，有促进内皮细胞分裂、趋化、增加血管通透性的作用。VEGF通过VEGFR-1和VEGFR-2酪氨酸激酶受体起作用，这两种受体均存在于内皮细胞上。PlGF只与VEGFR-1结合。VEGF-A通过激活这些受体促进血管新生和增加血管通透性。阿柏西普是能与VEGF-A和PlGF结合的可溶性诱饵受体，抑制它们与VEGF受体的结合和激活，从而抑制脉络膜血管新生。

【药效学】

VEGF在眼病理性血管新生的过程中起着重要的作用。在基质膜实验中，给予阿柏西普2～6d后能够抑制经诱导的脉络膜新生血管膜的增殖，10d后防止白细胞浸润，阻止脉络膜新生血管膜中胶原蛋白的合成。阿柏西普能防止在视网膜色素上皮细胞进行激光光凝模型以及分泌VEGF的转基因小鼠模型中的脉络膜新生血管膜增殖。阿柏西普还能够延长小鼠穿透性角膜移植的存活期，阻止成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管化的发生。

【药动学】

阿柏西普通过玻璃体内注射在眼内发挥局部作用。注射到玻璃体内后，一部分在眼内与内源性VEGF结合成为无活性的阿柏西普———VEGF复合物。还有一部分吸收入体循环，其中大部分与循环中的内源性VEGF结合，小部分为游离的阿柏西普。阿柏西普在眼内以一级动力学方式消除，兔玻璃体内阿柏西普的半衰期为4．7d。目前尚没有阿柏西普在猴和人体内的数据，通过建立数学模型计算出的人眼内半衰期为7．1d。阿柏西普与VEGF的亲和力较高，结合估算出的半衰期以及数学模型，玻璃体内注射阿柏西普应比兰尼单抗或贝伐珠单抗有更长临床作用时间，可能长达2．5个月。 吸收和分布：对于AMD和CRVO患者，2mg阿柏西普玻璃体内注射后，血浆中的游离阿柏西普峰浓度平均值分别为0．02和0．05μg?mL－1，约1～3d达峰。血中游离的阿柏西普浓度在给药后2周后便低于检测限。玻璃体内每4周注射阿柏西普不会导致其在血浆中累积。2mg剂量下的血浆中的游离阿柏西普浓度比结合循环中半数VEGF的浓度低100倍。静脉给予阿柏西普，游离分子的分布容积约为6L。 代谢和消除：阿柏西普是一种治疗用蛋白，目前尚无药物代谢相关的研究。阿柏西普可能通过与内源性游离VEGF结合被靶向性沉积到相关组织，或经过蛋白水解作用被代谢。静脉给予2或4mg?kg－1阿柏西普后，血浆中游离阿柏西普的半衰期约为5～6d。

【适应症】

阿柏西普适用于新生血管型年龄相关性黄斑变性( AMD) 和 CRVO 后的视网膜水肿。 用于对含奥沙利铂化疗方案有抗性或经该方案治疗后癌症恶化的转移性结直肠癌患者的治疗。

【用法用量】

对于AMD，阿柏西普推荐剂量为2mg(0．05mL)，前12周每4周1次玻璃体内注射，之后每8周注射1次。虽然阿柏西普也可以每4周1次给药，但临床疗效并不会因此增加。CRVO后的视网膜水肿推荐剂量为2mg(0．05mL)，每4周1次玻璃体内注射。

图1为阿柏西普

【禁忌症】

阿柏西普禁用于眼及眼周感染、活动性眼内炎症及对阿柏西普或赋形剂过敏的患者。对阿柏西普过敏有可能导致严重的眼内炎症。

【不良反应】

阿柏西普最常见的不良反应是结膜下出血、眼痛、白内障、玻璃体脱离、玻璃体漂浮物及眼内压增加。玻璃体内注射的过程可能导致眼内炎和视网膜脱落，因此必须严格注意无菌操作。眼内压增加发生在玻璃体内注射后60min内，反复玻璃体内注射VEGF抑制剂也可能导致持续的眼内压增加。在使用阿柏西普过程中也应注意监测眼内压和视神经乳头血流灌注情况。此外，玻璃体内注射阿柏西普及其他VEGF抑制剂的患者存在动脉血栓事件的风险。在临床试验中，动脉血栓事件第1年的发生率是1．8%。其他不常见的不良反应包括:结膜充血、角膜糜烂、视网膜色素上皮脱落、注射部位疼痛、眼异物感、流泪增多、视力模糊、视网膜色素上皮撕裂、注射部位出血、眼睑水肿、角膜水肿。

【不良反应】

主要不良反应有白细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、蛋白尿、谷草转氨酶增加、口腔溃疡、疲劳和血小板减少等。

【主要参考资料】

[1]徐蓓,赵志刚,刘桂英.治疗黄斑疾病的新型血管内皮生长因子抑制剂阿柏西普[J].中国新药杂志,2013,22(06):617-619.

[2]常晋瑞,牛利刚,朱娟霞,朱永香.新的抗血管生成药物阿柏西普治疗转移性结直肠癌研究进展[J].安徽医药,2016,20(02):214-217.

[3]靳勇.FDA批准阿柏西普用于转移性结直肠癌治疗[J].国际药学研究杂志,2012,39(05):390.

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