[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备

背景及概述^[1]

[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸是合成抗艾滋病药物艾拉博特以及糖尿病治疗药物索玛鲁肽的关键中间体化合物，这种修饰性PEG以及其同系物同时还可以应用于药物研发中，例如可以将其通过偶联反应修饰蛋白质类药物、肽类化合物、脂质体，以及小分子药物等。

制备^[1]

1）在配备磁力搅拌，温度计以及Dean-stark分水器的2000L三口烧瓶中，称取105.14克(1mol)二甘醇胺和148.12克(1mol)邻苯二甲酸酐溶于1000ml甲苯中，加热至110℃回流反应，在分水器中观察直到冷凝的溶液不会再有水珠产生，同时用TLC监测反应的结果只产生一个明显的新产品点。冷却室温，加入100ml水，萃取分液，保留甲苯层，甲苯层干燥后浓缩，得到白色固体234.48克中间体2，产率近乎100％。

2）在配备机械搅拌，温度计、恒压滴液漏斗以及氮气保护的5000L三口瓶中，将234.48克中间体2溶于2000ml干燥的THF溶液中，降温至-10℃，分批加入氢化钠30克(1.25mol)，保持内温度不操过10℃，停止氮气保护，如果发现鼓泡管继续有气泡，继续氮气保护继续搅拌反应，直到发现停止氮气保护，几乎没有气泡产生。滴入以300mlTHF稀释的167克(1mol)溴乙酸乙酯，粘稠的溶液会随反应逐步变稀，粘度变小，保持内温不超10℃，滴加完毕后，自然升温至室温，TLC监测直至中间体2消失，将内温降到0℃以下，缓慢滴加200ml饱和氯化铵溶液和1000ml的水，以1000ml*2的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，浓缩有机相得粗品(中间体3)330克(含溶剂)。

3）在配备机械搅拌，冷凝器和恒压滴液漏斗3000L三口瓶中，将330克粗品(中间体3)溶于1000ml的乙醇中，滴加350克30％NaOH溶液，滴加完毕后，加热回流，TLC监测，中间体3完全消失，降温，以盐酸将pH调节至9，滴加溶有337克Fmoc-Osu的1000ml乙醇溶液，若pH有所下降，添加碳酸氢钠，保持在8左右。TLC监测，直至中间体4消失。以盐酸将pH调节至1-2，将乙醇蒸馏除去，加入1000ml水，以乙酸乙酯500*3萃取三次，饱和食盐水洗两次，将乙酸乙酯浓缩得粗品285克，以1000ml乙酸乙酯重结晶得到200克产物[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，产率51.9％。

主要参考资料

[1]CN201910457800.9一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法