埃格列净合成研究进展是什么

摘要：埃格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，临床用于成年2型糖尿病患者的治疗。本文对埃格列净的合成方法进行了综述，根据使用的原料和中间体的不同，报道了5条合成路线。其中，以2,3,4,6- 四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖为原料线性合成埃格列净的路线具有很好的立体选择性，适宜工业化生产。该路线包括12步反应，仅需分离3个中间体，总收率高达30％。

以下为文章节选：

国际糖尿病联盟( international diabetes federation，IDF) 发布的2017 年全球糖尿病地图( 第8 版) 报告显示[1]，2017年全球约4.25 亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿，其中大部分为2 型糖尿病患者。糖尿病对人类健康的威胁越来越大，已成为新世纪全球人类健康的危机之一。为开发出新的糖尿病治疗药物，研究人员付出了巨大努力，但进展缓慢。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2) 抑制剂作为一类非常有前途的糖尿病治疗药物被开发出来。SGLT2主要在肾近曲小管表达，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，人体约90％葡萄糖的重吸收均由其完成。抑制SGLT2的转运作用,可促进葡萄糖经尿液排出，从而达到降糖作用[2—4]。目前，国内已批准上市的SGLT2 抑制剂有达格列净、恩格列净和卡格列净等。

埃格列净(ertugliflozin，1)，化学名为(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4- 氯-3-(4- 乙氧基苄基) 苯基]-1-( 羟甲基) -6,8-二氧杂二环[3.2.1] 辛烷-2,3,4-三醇( 图1)，是由辉瑞公司和默克公司共同开发的新型SGLT2 抑制剂类药物。2017年12月美国FDA 批准其上市，商品名为Steglatro，临床用于2型糖尿病成年患者的治疗[5]，目前还未在国内上市。

分析1 的结构可知，该分子由芳基和糖环两部分组成，与卡格列净、达格列净及恩格列净主体结构类似；不同之处在于1 的糖环部分含桥醚结构，其合成的关键点在于糖环和芳基的偶联以及糖环上桥醚的构建。文献报道1 的合成方法较多，通常采用保护的葡萄糖酸内酯类似物与芳基金属化合物偶联，然后在糖环5- 位进行羟甲基化，最后脱除羟基保护基并合环形成桥醚( 图2)。

本文根据起始原料和中间体的不同，对1的合成方法进行综述。1的制备方法主要包括下列5条合成路线。

1以D-葡萄糖(2)为原料合成1

2 以甘露糖(13)为原料

上述化合物14 可通过图5 所示方法制得[10]。酸性条件下，甘露糖(13) 与2 分子丙酮反应得2,3:5,6-O- 二异亚丙基-D- 呋喃甘露糖(20)，在咪唑存在下与叔丁基二甲基氯硅烷反应得1-O- 叔丁基二甲基硅烷-2,3:5,6-O- 二异亚丙基-D- 呋喃甘露糖(21)。21 在酸性条件下脱去糖环支链羟基上的保护基后，经高碘酸钠氧化得14。

化合物15 可采用图6 所示路线合成[11]。2-氯-5- 甲基苯甲酸(23) 与草酰氯反应后，在三氯化铝作用下与苯乙醚发生傅- 克酰基化反应得(2- 氯-5- 甲基苯基) ( 对乙氧基苯基) 甲酮(24)。在偶氮二异丁腈(AIBN) 存在下，24 与N- 溴代丁二酰亚

胺(NBS) 反应得(5- 溴甲基-2- 氯苯基) (4- 乙氧基苯基) 甲酮(25)。三乙基硅烷还原25 中羰基得4-( 溴甲基)-1- 氯-2-(4- 乙氧基苄基) 苯(26)，再经取代反应得4- 氯-3-(4- 乙氧基苄基) 苯甲醇(27)。27 经SO3- 吡啶络合物氧化羟基得4- 氯-3-(4- 乙氧

基苄基) 苯甲醛(28)。28 也可直接由26 在2,4,6-三甲基吡啶存在下，经DMSO 氧化得到。最后28与1,3- 丙二硫醇反应得15，总收率5.8％。该路线使用了具有恶臭的1,3- 丙二硫醇，不仅会产生环境污染，而且会对使用者健康造成危害。

3 以D- 葡萄糖酸-δ- 内酯(29) 为原料

3.1 2014 年，Bernhardson 等报道了一条以29 作为起始原料的合成路线( 图7)[12]。

3.2 2016 年，Ali 等报道了以29 为原料的另一条合成路线( 图8)[19]。

4 以2,3,4,6- 四-O- 苄基-D- 吡喃葡萄糖(41) 为原料

原料49 可通过2 步反应得到[20]，见图11。2-氯-5- 溴苯甲醛(53) 和4- 乙氧基溴苯(54) 在正丁基锂存在下反应得(5- 溴-2- 氯苯基) (4- 乙氧基苯基) 甲醇(55)，55 在酸性条件下与苄醇成醚得49，2 步收率75％。

综合分析，以上5 条路线中，以41 为原料的合成路线具有较大优势。该路线亮点包括：高选择性的羟甲基化反应和高效的芳基化反应，并且酸性条件下脱保护反应可使多个异构体均转化为期望的单一产物。该路线原料易得，12 步反应仅需分离3个中间体，适宜进行放大生产。另外“3.1”项下所述以29 为原料的合成路线也具有一定优势，原料易得、路线简捷，但羟醛缩合和坎尼扎罗反应同时进行，杂质可能较多。相信随着科学技术的发展，一定会出现更多简捷高效、绿色环保的合成路线，可简化操作，提高产率，降低1 原料药生产成本，造福人类。

作者简介：王建涛(1983—)，男，博士，从事药物合成及晶型研究。