来那替尼杂质OPCQ的制备

背景及概述^[1]

来那替尼(Neratinib)，化学名称为：(E)-N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺。来那替尼是美国Puma生物科技公司开发用于治疗乳腺癌的药物，是一类高选择性的人表皮生长因子受体(EGFR)和HER-2抑制剂。临床研究表明，治疗早期HER-2阳性乳腺癌，来那替尼疗效明显优于罗氏的赫赛汀(Herceptin)。来那替尼杂质OPCQ与来那替尼的结构及性质非常相似，在常见的有机溶剂中溶解度都非常小，较难纯化和分离。

制备^[1]

来那替尼在40℃/75％RH稳定室中储存6个月并在56℃烘箱中储存1个月。定期拉出样品用于试验。将样品以约0.5mg/mL的浓度溶于50/50体积/体积的乙腈/水中。直接使用LC/MS方法检验该溶液以鉴定在六个月的任何降解产物和杂质，所生成的杂质包括来那替尼杂质OPCQ。来那替尼杂质OPCQ的合成：来那替尼与二甲胺发生加成反应。反应使用的二甲胺为2mol/L的四氢呋喃溶液，二甲胺沸点仅为6.9℃，易挥发，采用4倍当量二甲胺与来那替尼在高压反应进行封管反应，反应12小时后再补加4倍当量二甲胺，再继续反应12小时，原科基本反应完全，反应副产物较多，但目标产物点明远，分离纯化后收率为30%.

主要参考资料

[1]朱太勇. 小分子TKI来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究[D].重庆医科大学,2015.