盐酸米那普仑

发布日期:2018/8/1 11:25:29

【背景及概述】^[1][2][3]

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。抑郁症患者经常会有饮酒史，而酒精往往影响药物的释放。对于治疗成人重型抑郁障碍的药物而言，如果酒精的作用导致释放量增加必然导致副反应的增加，很可能产生幻觉和暴力倾向。

米那普仑是由法国Pierre Fabre公司研发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂（SNRI），用于治疗重度抑郁症疗效明显高于地昔帕明和丙米嗪，且无抗胆碱能作用，更加安全可靠，于1997年法国首次上市。2009 年美国Forest Laboratories Inc公司开发用于纤维肌痛综合症（Fibromyalgia）活美国FDA批准上市。米那普仑盐酸盐是一种白至淡白色结晶粉，熔点179°C。易溶于水，甲醇，乙醇，氯仿，和二氯甲烷和略溶于乙醚。分子式C₁₅H₂₃ClN2O，分子量282.8，盐酸米那普仑片是一种新型抗抑郁药，为特异性5 -羟色胺( 5-HT) 和去甲肾上腺素( NE) 再摄取抑制药，能同等强度的抑制5 -HT 和NE的再摄取而对多巴胺的再摄取没有作用。米那普仑主要通过肾排泄，肾功能损伤患者的曲线下面积( AUC) 及t_1/2明显高于肾功能正常患者。因此，肾功能损伤的患者应降低服用盐酸米那普仑的剂量。根据生产厂商森林实验室的指导意见，体外环境下左旋米那普仑对去甲肾上腺素的再摄取抑制作用要强于对五羟色胺的类似作用，而该药在发挥药理作用的过程中并不直接影响多巴胺及其他神经递质的再摄取。

【适应症】^[4]

适用于纤维肌痛的处理。未批准在儿童患者中使用

【规格】^[4]

片：12.5 mg，25 mg，50 mg，100 mg

【用法用量】^[4]

1）每天分2次给予盐酸米那普仑；

2）根据疗效和耐受性，可按照以下方案调整给药：
第1天：12.5 mg1次
第2-3天：25 mg/day(12.5 mg每天2次)
第4-7天：50 mg/day (25 mg每天2次)
第7天后：100 mg/day (50 mg每天2次)

3）推荐剂量是100 mg/day ；

4）根据个体患者反应可增加至200 mg/day ；

5）应调整剂量有严重肾损伤患者中。

【药理作用及作用机制】^[4]

米那普仑的中枢疼痛抑制作用确切作用机制和在人中改善纤维肌痛症状的能力尚未知。临床前研究曾显示米那普仑是一种神经元去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取强抑制剂；在体外米那普仑抑制去甲肾上腺素摄取比5-羟色胺强度约更高3-倍，对多巴胺或其它神经递质的摄取无直接影响。米那普仑在体外对5-羟色胺能(5-HT1-7)，α-和β-肾上腺能，毒蕈硷(M1-5)，组胺(H1-4)，多巴胺(D1-5)，鸦片，苯二氮卓，和γ-氨基丁酸(GABA)受体无明显亲和力。在这些受体处的药理学活性被假设是伴随各种抗胆碱能，镇静，和心血管效应与其它精神病治疗药物所见。米那普仑对Ca²+，K⁺，Na⁺和Cl^– 通道无明显亲和力而且不抑制人单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)或胆碱酯酶活性。

【药代动力学】^[4]

口服给药后米那普仑很好吸收，绝对生物利用度约85%至90%。治疗剂量范围内对米那普仑暴露成正比例增加。尿中主要为未变化排泄和末端消除半衰期约6至8小时。36至48小时内达到稳态水平并从单次给药数据可预测，活性对映体，d-米那普仑，消除半衰期为8-10小时，比l-对映体4-6小时较长。对映体间无内转换。

吸收和分布：口服给药后盐酸米那普仑被吸收给药后2至4小时内达到最高浓度(Cmax)。盐酸米那普仑的吸收不受食物影响。绝对生物利用度约85%至90%。健康受试者单次静脉给药后米那普仑平均分布容积是约400 L。血浆淡白结合是13%。

代谢和消除：米那普仑及其代谢物主要通过肾排泄。口服给予14C-米那普仑盐酸盐后，约55%剂量在尿中以未变化米那普仑排泄（24%为l-米那普仑和31%为d-米那普仑）。L-米那普仑甲酰-O-葡萄糖苷酸是尿中主要代谢物而占剂量的约17%；在尿中排泄约2%剂量以d-米那普仑甲酰-O-葡萄糖苷酸。在尿中排泄约8%剂量为N-去乙基米那普仑代谢物。

【不良反应】^[4]

最频发生不良反应是恶心，头痛，便秘，眩晕，失眠，潮热，多汗，呕吐，心悸，心率增加，口干，和高血压

【药物相互作用】^[4]

1）盐酸米那普仑是不可能涉及临床上有意义的药代动力学药物相互作用；

2）盐酸米那普仑与其它药物可能发生药效学相互作用

【注意事项】^[4]

1）自杀行为：监查抑郁症状和自杀风险的恶化；

2）5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应：用再摄取抑制剂[SNRIs]和SSRIs曾报道5-羟色胺综合征或NMS-样反应。停止盐酸米那普仑和开始支持治疗；

3）血压和心率增加：用盐酸米那普仑曾报道情况。开始用盐酸米那普仑治疗前和治疗始终定期监查血压和心率；

4）癫痫发作：用盐酸米那普仑治疗曾报道情况，有癫痫疾患史患者中小心开盐酸米那普仑处方；

5）肝毒性：用盐酸米那普仑治疗患者比用安慰剂经受更多ALT和AST的轻度升高。罕见，用盐酸米那普仑治疗患者中曾报道暴发型肝炎。大量饮酒或慢性肝病患者避免同时使用盐酸米那普仑；

6）停药：患者停止使用盐酸米那普仑治疗时曾报道撤药症状。建议逐渐减低剂量；

7）异常出血：盐酸米那普仑可能增加出血事件的风险。患者谨慎同时使用盐酸米那普仑和伴随出血风险的NSAIDs，阿司匹林，或影响凝血的其它药物；

8）阻塞性泌尿疾病史男性患者可能经受更高发生率的泌尿生殖器的不良事件。

【孕妇及哺乳期用药】^[4

只有如潜在获益合理大于对胚胎或儿童的潜在风险才使用。

【儿童】^[4]

确定盐酸米那普仑在低于17岁纤维肌痛儿童人群中的安全性和有效性

【合成】^[1]

一种盐酸米那普仑的制备方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原下式化合物V后成盐得到，所述的还原剂为：Pd/C-H₂、还原性锌粉、还原性铁粉、三苯基膦、氢化铝锂等，优选 Pd/C-H₂。所述的惰性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷；所述的辅助试剂为DCC、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、三甲基乙酰氯等，优选DCC：