(R)-四氢呋喃甲酸的制备及应用

背景^[1]

(R)-四氢呋喃甲酸是一个重要的医药中间体，它的立体异构体的有效性引起了人们的注意。P.C.Belanger等《(Can.J.Chem.61，1383(1983)》首先报道了对该化合物的一个有效的拆分方法。但该方法中使用了毒性极大、价格昂贵的马钱子碱(Brucine dihydrate)作为拆分剂，另外该法中还存在产物的收率很低、拆分剂的回收率低等问题。为使这些问题获得解决，使这种拆分过程能够适应工业化生产的需求，研究者们从拆分剂、反应溶剂等方面作了大量的研究。

(R)-四氢呋喃甲酸

应用^[3]

(R)-四氢呋喃甲酸可用于制备唑嗪类治疗高血压药物阿夫唑嗪,特拉唑嗪,治疗前列腺癌药物,以及合成头孢类抗生素中间体和手性助剂(R)-乙酰四氢呋喃.目前国内仅生产呋喃甲酸,尚没有生产(R)-四氢呋喃甲酸,进口产品的价格高达4500元/kg,拆分后的R-四氢呋喃甲酸的价格更是高达1500美元/b.现在国内对唑嗪类产品的研究活跃,生产厂家较多,将对(R)-四氢呋喃甲酸有较大需求。

制备N-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺

在有机碱的条件下，3-卤代丙胺和(R)-四氢呋喃甲酸在溶剂中发生缩合反应，得到N-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(II)，反应温度为-10℃～100℃，反应时间为6～28小时。

制备^[2]

拆分剂(+)-二甲氯霉胺的制备

将35g(0.165mol)D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇在冷却搅拌下，分批加到40ml 85％的甲酸中，然后滴加35ml 37％甲醛，反应混合物在100℃浴温中搅拌反应6小时。自然冷却后，加入4N HCI 40ml，减压浓缩至甲醛蒸尽。残液用30％NaOH调至pH＝9，有大量黄色晶体析出，抽滤，固体用水洗涤二次，真空干燥后，用苯重结晶(1g/ml)，得到(+)-二甲氯霉胺为淡黄色针状晶体，产量36～38克，产率91～96％，m.p＝97～98℃，[α]25°＝+27°(C＝1，CH3OH)。

(R)-四氢呋喃甲酸的制备

将24g(0.1mol)(+)-二甲氯霉胺溶入105ml甲酸与乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂中，在60～70℃浴温中，搅拌下，将溶于15ml上述混合溶剂的11.6g(0.1mol)(±)-2-四氢呋喃甲酸溶液滴入，滴完后，继续搅拌反应0.5小时，静置。过滤生成的淡黄色方形晶体，为(+)胺·(-)酸盐，重量14克，母液浓缩至80ml，静置、冷却、过滤，又得晶体2克(收集母液，以用作(R)-四氢呋喃甲酸，产率90％，[α]25°＝+16.5°(C＝1，CH3OH)。

将上述晶体溶入10ml水和20ml乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌下滴加40％NaOH水溶液，至pH＝9左右。分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取四次(20ml/次)，合并有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残留固体用苯重结晶。回收到拆分剂(+)-二甲氯霉胺10克(92％)。水层用6NHCI调至pH＝1～2后，再用乙酸乙酯萃取5次(30ml/次)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，再减压蒸馏，收集99～100℃/300Pa馏分，得无色的(R)-四氢呋喃甲酸4.4克，产率85％。

主要参考资料

[1] 王荣耕. (2002). 四氢呋喃甲酸. 精细与专用化学品, 10(20), 19-20.

[2] 刘文峥, 李正化. 2-〔4(s)-4-酚胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠类化合物的合成[J]. 中国抗生素杂志, 1992(6):411-416.

[3] 刘波, 陈良, & 高剑南. 光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备.